一种思考tau动力学的新方法，它是阿尔茨海默病的重要组成部分

阿尔茨海默病最常见的特征是大脑中两种不同的病理:一种叫做β -淀粉样蛋白的斑块沉积和另一种叫做tau蛋白的缠结。这篇论文发表在3月21日的杂志上神经元为tau蛋白在人类中枢神经系统中的处理带来了新的见解。研究人员发现，神经细胞中tau蛋白的产生和分泌似乎是阿尔茨海默病自然过程中的一个活跃过程。这也许可以解释为什么针对tau的实验治疗结果令人失望，因为目前这些药物的重点假设这种蛋白质主要是从死亡的神经细胞中释放出来的。

“这项研究改变了我们在神经退行性疾病的背景下思考tau的方式，”圣路易斯华盛顿大学医学院查尔斯F.和乔安妮奈特神经学杰出教授、资深作者兰德尔·贝特曼说。“与tau蛋白是死亡神经元释放的产物的观点相反，我们已经证明tau蛋白的释放是一种活跃和可控的活动，似乎是疾病过程的重要组成部分。”

在这项研究中，研究人员使用了质谱分析还有一种叫做稳定同位素标记动力学的方法来研究tau脑脊髓液已知患有阿尔茨海默病的人和健康对照的人的脑脊液。这使他们能够测量tau蛋白的周转率及其在人类神经系统中的半衰期，并分析蛋白质的不同形式。他们的研究结果显示，某些形式的tau蛋白比其他形式的tau蛋白具有更快的周转率，这表明它们可能具有独特的生物活性。此外，他们发现，阿尔茨海默氏症患者tau蛋白的产生速度更高，这表明淀粉样斑块的存在与tau蛋白动力学之间存在生物学联系。

贝特曼实验室成员、该论文的共同第一作者之一佐藤千博(Chihiro Sato)说:“我们很早就知道，阿尔茨海默病中脑脊液tau蛋白增加，但在这项研究之前，我们不知道tau蛋白的产生是增加了，还是清除减少了。”“我们的研究结果显示tau蛋白的产生增加，这表明我们可能想要以tau蛋白的产生为治疗目标。”

研究人员还观察了由诱导多能干细胞(iPSCs)制成的人类神经元中的tau蛋白的产生。华盛顿大学医学院精神病学助理教授、该研究的合著者之一Celeste Karch说:“iPSCs的研究非常有价值，因为我们能够提出关于人类神经元的问题，而这些问题是我们在活体实验对象中无法提出的。”“我们发现，在神经元内部，某些形式的tau蛋白比其他形式的tau蛋白转换得更快。有趣的是，在阿尔茨海默病和其他牛头病的情况下，tau蛋白翻转得更快的形式也是那些容易错误折叠和聚集的形式。”

“使用质谱法，我们发现健康人和阿尔茨海默病患者脑脊液中的tau蛋白被截断，”贝特曼实验室的成员、另一位共同第一作者尼古拉斯Barthélemy说。“截短的tau蛋白的释放与全长的tau蛋白不同，这支持了我们的假设，即tau蛋白在生理和病理条件下被积极处理。”

研究人员说，从这项研究中获得的知识不仅有助于更多地了解阿尔茨海默病，而且还有助于了解以tau聚集为特征的其他疾病。贝特曼说:“我们希望这些发现将有助于我们在未来区分阿尔茨海默氏症和其他类型的牛头病。”研究人员计划将他们的研究扩大到患有其他一些疾病的患者，包括进行性核上性麻痹和皮质基底变性，以确定脑脊液中是否存在不同形式的tau蛋白，以及所观察到的变化背后的不同动力学。

贝特曼补充说:“目前很难对牛头病进行临床研究，因为我们没有很好的测试来诊断这些其他疾病，比如额颞叶痴呆。”“准确的诊断不仅对临床有帮助，对临床试验也有帮助，以确保我们在研究中选择了正确的患者。”