靶向端粒克服晚期黑色素瘤的治疗耐药性

Wistar研究所与德克萨斯大学西南医学中心合作进行的一项研究证明了靶向异常活跃的端粒酶治疗耐药性黑色素瘤的有效性。这项研究发表在杂志上临床癌症研究．

靶向治疗和免疫检查点阻断疗法的引入彻底改变了晚期黑色素瘤患者的治疗选择。然而，这些新方法的长期治疗效益仍然受到治疗耐药发作的阻碍，这可能通过不同的机制发展。

包括黑素瘤在内的几种癌症类型的一个标志是端粒酶活性的异常调节，这是由于端粒酶的调节元件突变引起的端粒酶基因，这导致蛋白质的产量增加。端粒酶是一种在复制过程中负责保护染色体末端完整性的酶。虽然在大多数不活跃增殖的正常成年细胞中不存在端粒酶，但在癌细胞中端粒酶被重新激活，允许细胞持续分裂并使它们不朽。

“我们的工作提供了临床前证据，以异常端粒酶活性为目标可能提供一种克服治疗耐药性并实现长期控制黑色素瘤的通用策略，”首席研究员Meenhard Herlyn博士说，他是Caspar Wistar黑色素瘤研究教授和Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任。

Herlyn和他的合作者使用一种他们之前描述过的修饰过的端粒酶底物，称为6-硫代dg，来损害端粒酶活性通过诱导端粒功能障碍。他们发现，6-硫代dg在携带BRAF基因突变的黑素瘤细胞中诱导细胞死亡，而不影响正常皮肤细胞的活力，并且它损害了移植到小鼠体内的几种BRAF突变黑素瘤细胞系的生长。BRAF基因在大约一半的黑色素瘤病例中发生突变。

研究小组还研究了6-硫代dg治疗阻止抗治疗性黑色素瘤细胞增殖和肿瘤生长的能力。他们创造了一大组人黑素瘤获得性抵抗靶向的细胞系治疗免疫疗法显示出对这些的普遍敏感性细胞6-硫代dg的体外和体内模型。

“我们的研究结果增加了越来越多的证据，支持端粒和癌症之间存在重要关系端粒酶赫林实验室的工作人员、该研究的第一作者高章博士说。“我们的数据表明，6-硫代dg既可以作为一线和二线治疗后的单一治疗，以延长耐药性发作后的疾病控制，也可以与一线治疗联合使用，以克服内在耐药性。”