新的基于液体活检的癌症模型揭示了致命肺癌的数据

小细胞肺癌(SCLC)占所有肺癌的14%，通常对化疗迅速产生耐药性，导致临床结果不佳。几十年来，治疗方法几乎没有改变，但德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究提供了一种潜在的解释，解释了为什么这种疾病会产生化疗耐药性，并为探索新的诊断方法提供了一种可能的途径。

今天，胸头颈医学肿瘤学研究科学家Allison Stewart博士在芝加哥举行的2018年美国癌症研究协会年会上发表了这项研究的发现。

“在过去的30年里，治疗方面几乎没有进步以铂为基础的化疗仍然是护理标准。因此，在所有阶段，5年生存率低于7%，”劳伦·拜尔斯医学博士说，她是胸廓头颈医学肿瘤学的副教授，也是这项研究的主要研究员。“大多数患者对铂治疗反应良好化疗最初，但几个月后复发。目前还没有非常有效的二线疗法。”

研究SCLC耐药发生的原因和方式的挑战是由于大多数患者在癌症复发时不接受另一次活检或手术。这使得像Byers和Stewart这样的研究者几乎没有SCLC样本来进行耐药肿瘤的基因组和生物标志物分析。

为了克服SCLC样本的缺乏，该团队通过分离循环开发了新的疾病模型肿瘤细胞从一个简单的抽血。的细胞植入到老鼠皮肤下，就会长出具有患者特征的肿瘤。这些SCLC模型叫做循环肿瘤细胞来源的异种移植(CDX)对每个患者都是独特的，它提供了一个机会来评估对新的靶向疗法的治疗反应，以及可能发生的治疗反应的变化。

“我们假设肿瘤细胞之间基因和蛋白质表达的差异，称为瘤内异质性，有助于铂化疗耐药的快速发展，”Stewart说。“这意味着SCLC患者中可能有多个细胞群尚未得到治疗。其中一些细胞可能会被化疗杀死，而另一些则不会。然后这些耐药细胞继续生长，阻止对治疗的进一步反应。”

为了研究SCLC的瘤内异质性(ITH)，研究人员对CDX模型进行了单细胞测序，以确定化疗敏感CDX肿瘤与耐药CDX肿瘤个体细胞之间的基因表达差异。

“我们进行了单细胞RNA测序，以确定是否存在ITH，并比较CDX和患者对化疗的反应，”Stewart说。“我们发现了在单细胞水平检测到的敏感和耐药模型之间的几个区别，这证明了单细胞测序在理解这些癌症如何产生耐药性方面的潜在有用性。”

SCLC在细胞和遗传水平上有各种各样的差异，从基因的表达方式到细胞信号通路的参与。这些肿瘤细胞之间的差异导致了ITH。更深入地了解ITH对于识别可能驱动与化疗侵袭性耐药相关的某些途径的细胞群很重要。

研究小组还发现，对化疗敏感的SCLC模型有更多表达两种基因(ASCL1和DLL3)的细胞，而化疗耐药的SCLC模型表达这两种基因的细胞较少，或者经历了上皮-间质转化(EMT)过程，EMT也被证明在其他癌症的治疗耐药中发挥作用。

斯图尔特说:“在所有肿瘤中都发现了表达这些特征的细胞，这表明对化疗敏感或耐化疗的细胞都存在于同一种肿瘤中。”“然而，即使是这些基因分布的细微变化也会对治疗反应产生重大影响。”

Stewart补充说，该团队的数据支持进一步使用单细胞分析来探索ITH在SCLC中的作用，包括治疗对细胞群的影响。

“通过使用这些新的小鼠模型，我们报告了支持使用单细胞分析来探索ITH作为耐药性驱动因素的作用的数据，”Stewart说。

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