研究人员描述了神经退行性疾病中蛋白质积累的机制

慕尼黑路德维希-马克西米利安-大学(LMU)的研究人员描述了启动蛋白FUS病理聚集的机制，该蛋白在两种不同的神经退行性疾病中起着核心作用。

肉瘤中融合的DNA/ rna结合蛋白(FUS)在细胞质中的聚集神经细胞具有两种毁灭性且无法治愈的神经退行性疾病的特征。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种运动神经元病导致渐进性肌肉无力，最终导致致命瘫痪，以及额颞叶痴呆(FTD)，这是65岁以下人群中仅次于阿尔茨海默氏症的第二常见痴呆症。LMU生物化学家Dorothee Dormann和她的团队正在研究这两种情况下的分子机制。在一项新的研究中，他们报告说聚合肌萎缩性脊髓侧索硬化症和FTD中观察到的FUS的增加可归因于两种不同但功能相关的分子机制。他们的发现发表在主要期刊上细胞．

在健康的神经细胞中，FUS蛋白被运输到细胞核中，在那里它既是dna结合的转录因子，也是转录本剪接的rna结合调节因子。引人注目的是，在ALS和FTD患者中功能受到影响的神经元中，FUS进入细胞核的摄取受到损害。结果，蛋白质在这些神经元的细胞质中积累并凝结成所谓的应激颗粒。Dormann说:“基于之前的发现，我们怀疑这些颗粒可能会作为促进蛋白质聚集的种子，最终导致不可逆的FUS结块。”“然而，这种聚合过程背后的机制尚不清楚。”在这项新的研究中，她和她的同事们现在已经证明了FUS的聚集是由液-液相分离引起的，类似于分散在油水乳液中的油滴逐渐合并。FUS蛋白形成液滴，在液滴中蛋白质可以凝结成果冻状的团块，最后形成固体聚集体。

Dormann和她的同事们继续表明，在ALS和FTD中，FUS的这些相位变化以两种不同的方式促进。为了进入细胞核，FUS必须与核输入受体转运蛋白相互作用。在ALS的情况下，FUS的突变显著削弱了蛋白质与转运蛋白结合的能力。Dormann解释说:“我们的研究结果表明，Transportin不仅负责将FUS运送到细胞核，它还可以稳定像FUS这样的蛋白质，这些蛋白质具有明显的相分离倾向。”在渐冻症患者中，这种稳定功能可能因FUS突变而受损。在额颞叶痴呆患者中，FUS蛋白本身是正常的。相反，FUS上调节其进入细胞核的一个小化学修饰是有缺陷的。正如新的研究表明的那样，没有改变蛋白质不仅影响其在细胞内的转运，而且促进其相分离和聚集在细胞质中。

结果最终证明，FUS的聚集是导致ALS和FTD过程的核心组成部分。“此外，越来越多的证据强烈支持这样一种观点，即涉及神经退行性疾病病理的其他蛋白质可以通过蛋白质形成聚集相分离Dormann说。“我们现在将仔细研究这些蛋白质，以了解这一过程通常是如何被抑制的，以及它可能是如何被化学调节的。”

---

---