除PD-L1外:去除TIM3和Tregs可阻止免疫治疗后的肿瘤再生

放疗可以提高抗癌免疫治疗的有效性。尽管如此，一些患者对这种组合没有反应，虽然放疗和免疫治疗的组合在创造缓解方面非常好，但在维持缓解方面并不好。现在，科罗拉多大学癌症中心在2018年美国癌症研究协会(AACR)年会上发表的一项研究展示了肿瘤可能如何学会克服这种联合治疗:肿瘤内TIM3和/或调节性T细胞(treg)的增加可能帮助癌症失活免疫系统杀手T细胞，否则这些T细胞将识别和攻击癌症。研究结果可能有助于设计联合疗法，减少免疫治疗后的复发。

“有时你单独进行辐射，但它不起作用，或者你进行免疫疗法加州大学癌症中心研究员、加州大学医学院放射肿瘤系助理教授Sana Karam医学博士说。“但是把两者结合起来——砰!”-你会得到巨大的协同效应。不幸的是，这种效果往往是短暂的，我们想知道原因。”

为了回答这个问题，Karam和包括第一作者Ayman Oweida博士在内的同事们分析了“反应”和“抵抗”阶段的肿瘤RNA，使他们能够寻找在放疗/免疫疗法起作用和最终停止作用时基因激活的差异。事实上，有一个明显的区别:在对联合放疗/免疫疗法产生耐药性的肿瘤中，TIM3基因明显更加活跃。

这是有道理的——肿瘤很可能使用TIM3来躲避免疫系统。

它是这样工作的:免疫系统的T细胞寻找并攻击外来细胞。但是在怀孕期间，例如，有一些异类细胞我们不希望这些T细胞攻击它们。因此，T细胞配备了一个“关闭”开关。T细胞将自身包裹在一种叫做PD-1的蛋白质中。有些细胞有一种叫做PD-L1的伙伴。当T细胞上的PD-1检测到另一个细胞上的PD-L1时，T细胞就关闭，不再攻击。许多癌症细胞表达PD-L1作为一种逃避免疫系统的方式，抗癌免疫治疗的一个成功策略是使用PD-L1抑制剂，如pembrolizumab和nivolumab，阻止癌细胞表达PD-L1的能力，从而逃避免疫系统T细胞。

T细胞的PD-1和肿瘤细胞“PD-L1被称为‘检查点’。TIM3是另一个检查点中的一个重要链接。目前的研究表明，当免疫治疗抑制PD-1/PD-L1检查点时，癌症可能会学会使用TIM3检查点来躲避免疫系统。

当Karam和他的同事在放疗/免疫治疗中加入一种实验性TIM3抑制剂时，他们能够延长头颈癌模型的反应时间。

“我们得到了更好的回应，”卡拉姆说。“从30天到60天，但如果你观察的时间足够长，你仍然会重新生长。肿瘤还是会复发。”

问题仍然存在:肿瘤细胞是如何进化到抵抗治疗的，这一次是对抗pd - l1、抗tim3和放疗的反应?研究表明，答案可能与身体另一个重要的“关闭”开关有关。

卡拉姆说:“如果你感冒或感染了，T细胞就会进来消灭细菌。”“但如果T细胞持续激活，就会导致自身免疫性疾病。大自然是如此聪明，你有一群细胞可以关闭这些T细胞。我们称之为调节性T细胞(treg)。”

当研究小组再次探索对这种三部分疗法有反应的肿瘤和耐药肿瘤之间的差异时，他们发现耐药肿瘤被treg穿透。换句话说，肿瘤再次发现了一种使免疫系统T细胞失活的方法，这一次是使用treg。

但是，当研究小组更进一步，在没有treg的情况下，通过放疗测试PD-L1对TIM3的抑制，“我们彻底根除了肿瘤，”Karam说。这种联合疗法不仅根除了现有的肿瘤，而且当卡拉姆重新引入时癌症细胞在模型中，这些细胞不能生长新的肿瘤。

TIM3抑制已经被假设为一种单独或与PD-L1抑制联合的免疫疗法，而且实验性TIM3抑制剂已经存在。然而，目前还没有强有力的策略可以清除肿瘤中的treg。该小组正在进行的工作希望能找出特雷格用来灭活T细胞的策略。

科学的复杂性仍然存在。但是发现并抑制这种机制肿瘤细胞用来灭活免疫系统，卡拉姆说，“可能会改变我们治疗许多癌症的临床实践方式。”

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