个体化T细胞治疗对hbv相关肝癌有临床疗效

在一例乙肝表面抗原(HBsAg)阴性的肝细胞癌转移患者的肝移植术后，多次过继转染携带乙肝病毒(HBV)特异性T细胞受体(TCRs)的T细胞导致了客观阳性反应。今天在法国巴黎举行的2018年国际肝脏大会上，该患者在一场报告中描述了几乎所有肺病变的体积缩小，且在肺或肝脏中没有检测到新的病变。

肝癌是最常见的原发性肝癌，全世界超过50%的病例被认为与慢性HBV有关。由于预后差和治疗选择有限，肝癌是全球癌症死亡的第二大常见原因。肝移植是一些患者的一种选择，但HCC复发率高达20%，其中肺是最常见的转移部位。细胞毒性T细胞在杀死癌变细胞和感染细胞中发挥关键作用，当其表面的TCRs识别出现在受影响细胞表面的短表位并启动一系列细胞毒性机制时。在HBV相关的HCC肿瘤中，整合的HBV DNA可导致致癌性转化和细胞表面HBV表位的表达。

该研究的第一作者、新加坡杜克-新加坡国立大学医学院新发传染病项目的Anthony Tan博士解释说:“我们假设HCC细胞的HBV转录组谱可以指导HBV特异性TCRs的选择，用于工程T细胞的HCC靶向免疫治疗。”“我们首先必须测试肿瘤细胞中短的、整合的HBV DNA片段是否可以产生细胞毒性T细胞识别的HBV抗原表位。”

在HBV感染血清学标记阴性的天然HBV相关HCC系中，整合HBV DNA的短特异性区域表达的特征确定了在细胞表面具有功能的HBV表位。这些HCC细胞可以在体外被T细胞裂解，以表达特异于已识别的表位的TCRs。一项类似的分析能够识别来自肝移植患者的原发性肝癌的HBV DNA片段编码的HBV包膜区域，该肝移植患者的肺部有hbsag阴性的HCC转移。使用信使rna电穿孔法将这种HBV包膜区域的特异性TCR引入T细胞。产生的hbv特异性TCR T的多次过继转移细胞对患者进行了为期6个月的治疗。

没有观察到治疗相关的不良事件，治疗前和治疗中进行的计算机断层扫描成像显示了客观的阳性反应，几乎所有检测到的肺部病变体积减小，迄今为止没有在肺或肝脏检测到新的病变。截至2018年1月，肿瘤病变在肺保持稳定。

Tan博士说:“与以前使用病毒载体的技术相比，使用信使rna电穿孔进行外源性TCR表达降低了这种方法的潜在毒性。”“这种新的免疫治疗策略的进一步发展可能为肝癌的治愈带来新的希望。”

“这项研究进一步探索了免疫治疗在晚期HCC管理中的潜在有益作用，”西班牙巴塞罗那医院诊所的Alejandro Forner教授说，他也是EASL管理委员会成员。通过这种有趣的方法，作者已经能够开发出一种针对hbv相关HCC患者的个体化T细胞过继免疫治疗，具有良好的临床效果迹象。还需要进一步的研究来证实这种策略对患者来说是一种可行的选择。”

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