TLR9激动剂cmp -001-派姆单抗组合对抗pd -1耐药的转移性黑色素瘤显示早期疗效
肿瘤内toll样受体9 (TLR9)激动剂CMP-001和pembrolizumab (Keytruda)的组合在对PD-1检查点抑制耐药性的转移性黑色素瘤患者中进行了测试,根据4月14日至18日在芝加哥举行的2018年AACR年会上正在进行的Ib期临床试验的初步数据,CMP-001具有良好的耐受性和临床活性。
爱荷华大学临床内科教授Mohammed Milhem说:“检查点抑制正迅速成为肿瘤学家治疗癌症的关键工具。”“然而,有很多病人要么一开始对检查点抑制有反应,然后进展,要么从一开始就对这种疗法没有反应。为这些患者找到安全有效的治疗方法至关重要。”
而派姆单抗是治疗患有转移性黑色素瘤Milhem解释说,在美国,超过50%的这些患者会产生耐药性。为了解决这个问题,Milhem和同事们将TLR9激动剂CMP-001与检查点抑制结合起来。
Milhem解释说,先前的研究表明,干扰素(IFN)基因表达增加的肿瘤对PD-1抑制更敏感。他指出:“已知最强的干扰素产生诱导因子是TLR9通路,因此我们认为,在抗PD-1治疗中添加TLR9激活剂将引起停止或从未对PD-1抑制反应的患者的反应。”
在这项Ib期临床试验中,Milhem和同事招募了晚期黑色素瘤患者,这些患者要么对抗pd -1治疗无反应,要么在之前的抗pd -1治疗期间有进展。截至2018年3月27日,已有85例患者在试验中接受治疗;44例患者被纳入剂量递增阶段,41例患者被纳入正在进行的剂量扩展阶段。
在整个剂量递增阶段,患者通过直接瘤内注射CMP-001,剂量范围为1 - 10mg,与派姆单抗联合使用。CMP-001的管理有两种治疗计划:每周注射一次,连续七周,然后每三周注射一次,直到停药(每周治疗);或每周注射一次,连续两周,随后每三周注射一次,直至停用(q3w治疗)。在剂量递增阶段,发生了一种剂量限制毒性;未发现最大耐受剂量(MTD)。
目标病变(注射和未注射CMP-001)通过RECIST v1.1进行评估。Milhem说:“到目前为止,在剂量增加和扩大的队列中,有15名患者有反应。”客观缓解率(ORR)为22%。每周和q3w治疗患者的ORR分别为23%和15%。
在15名有反应的患者中,有11人仍在接受研究;其中3例患者的反应维持了一年以上。Milhem说,根据iRECIST的标准,另外三名患者在初始进展后继续接受治疗。尚未达到反应持续时间的中位数。
值得注意的是,Milhem和他的同事发现非注射的皮肤、淋巴结、肝脏和脾脏转移瘤减少。Milhem指出:“在这些患者中观察到的异位效应是肿瘤内免疫治疗成功的标志。”
Milhem说:“基于这些初步发现,CMP-001和pembrolizumab的联合似乎具有可管理的安全性和有意义的临床活性。”“还需要对这一患者群体进行更多的大规模研究,以进一步评估临床效益,但如果目前的结果得到证实,这种联合治疗似乎可以为对派姆单抗无反应的晚期黑色素瘤患者提供一种新的治疗选择。”