原子水平的研究揭示了为什么罕见的疾病会导致突然瘫痪

西雅图华盛顿大学医学院的研究人员发现，一种罕见的遗传疾病，患者会突然出现严重的肌肉无力，这种疾病是由膜蛋白上的一个洞引起的，这个洞可以让钠离子穿过细胞膜泄露。

这种情况被称为低钾性周期性麻痹。患有这种疾病的人偶尔也会出现血液中钾含量低的情况，这种状态被称为低钾血症。这种疾病已知源于改变某些细胞膜蛋白质的突变，但突变如何改变蛋白质的功能尚不清楚。

“我们的研究结果揭示了原子水平上周期性麻痹的机制，并提出了可以防止这种离子泄漏并为这些患者提供缓解的药物设计，”该研究的负责人、华盛顿大学医学院药理学教授威廉·a·卡特拉尔说。

科学家们在杂志上报告了他们的发现自然．Catterall实验室的博士后研究员蒋道华(Daohua Jiang)和Tamer Gamal El-Din是第一作者。郑宁，霍华德休斯医学研究所的药理学教授和研究员，是这篇论文的共同高级作者，“周期性瘫痪中门定孔电流的结构基础”。

在静息状态下，肌肉细胞保持电荷差电压，穿过细胞膜。这个电压是由。的浓度的差异产生的钠以及细胞内外的钾离子。

这种差异是由离子泵系统维持的，离子泵将离子进出电池。其中，钠-钾泵尤其重要，它将钠从细胞中移出以换取钾。

由于这个系统，钾的浓度在细胞内较高，而钠的浓度在细胞外较高。

细胞内部的负电荷比外部多，因为钾不断地流出细胞。这种电荷差在骨骼肌的膜上产生了大约90毫伏的电压。

这种跨膜电压，称为细胞的静息电位，就像电池一样，驱动嵌入膜中的分子机器。这会产生电信号，引发肌肉收缩。

在这个过程中，来自神经的化学信号导致化学敏感离子通道打开。然后钠离子流入电池，降低附近膜上的电压差。这种电压变化反过来又被附近的电压门控钠通道感知。

如果电压变化足够大，钠通道就会被触发打开。更多的钠流入细胞。这一过程产生了膜电位的变化，并波及整个肌肉细胞。产生的“动作电位”触发肌肉收缩。

导致低钾性周期性瘫痪的突变影响了电压门控钠通道的一个关键功能部分，称为电压传感器．它通过改变分子形状来检测和响应膜电压的变化。重新配置导致通道打开并允许钠离子进入:进入细胞

在他们的研究中，研究人员使用了一种叫做x射线晶体学的技术，以原子分辨率确定正常和突变版本的电压传感器的结构。他们发现导致低钾性周期性瘫痪的突变在钠通道蛋白的电压传感器中心形成了一个小孔。钠离子可以不断地从这个开口漏出。

“这种泄漏导致持续膜去极化和动作电位失效，从而瘫痪肌肉，”卡特拉尔说。

研究人员说，在一般情况下，允许钾流出细胞的离子通道和钠-钾离子泵能够弥补这种泄漏。

但当细胞外钾浓度低于正常水平时细胞再也无法补偿。Catterall说，这就解释了为什么当血钾水平下降时，患有这种疾病的人会出现肌肉无力和瘫痪。

研究人员还表明，含有一种名为胍的化学基团的化合物可以堵塞由突变产生的小孔，并在不改变电压传感器功能的情况下阻止钠泄漏。

“我们的高分辨率结构模型可能为模仿胍的作用、阻断门控孔电流的药物提供模板，并可能预防或治疗周期性麻痹卡特拉尔说。