果蝇:“住试管”快速筛选潜在致病人类基因
这一切都始于一个年轻的病人;一个7岁的男孩出生没有胸腺,免疫系统的一个重要器官,没有功能的免疫细胞。男孩与心脏和骨骼的缺陷,给出了变形颅面特征和一些自闭症行为的迹象。
“他的医生认为他有许多特性常见于儿童22 q11.2染色体缺失综合症,”博士说通讯作者的工作Shinya山本分子和人类遗传学助理教授贝勒医学院和研究员Jan和丹邓肯的神经研究所德克萨斯儿童医院。
有趣的是,他的妈妈和姐姐也表现出类似的缺陷但温和的形式。令人惊讶的是,他们都没有把22 q11.2染色体删除与此相关综合症或TBX1基因的改变,这是位于这个删除。
“这刺激了杜克大学的调查员Vandana沙市博士和罗兰佩纳和遗传辅导员凯莉Schoch,未确诊的疾病网络的一部分,对这个家庭执行全基因组测序分析,“山本说。
这些测试发现一种罕见的错义variant-p的存在。R20Q-in TBX2基因在所有三个家庭成员的影响。为了识别患者额外的罕见变异基因,该团队使用GeneMatcher,孟德尔基因组学中心开发的一个网站连接医生和研究人员共享一个兴趣相同的基因。
GeneMatcher识别了第四个病人被医生在沃思堡的库克儿童医院,德克萨斯州。这个病人共享许多相同的临床特征出现在最初的病人,但是携带不同的错义variant-p。R305H-in TBX2基因。TBX2属于T-box基因家族的进化保守转录因子在胚胎发育中发挥至关重要的作用的心,四肢,数字和大脑区域。改变12的17这个基因家族的成员已经被认定为不同的原因多器官发育过去综合症。
进一步的分析进行博士后研究人员刘宁博士和罗十一贝勒医学院表明TBX2基因变异的病人TBX2蛋白质水平降低。减少蛋白质导致减少蛋白质的执行其功能的能力,这是抑制其他基因的表达。
尽管先前的研究已经发现,TBX2基因在鼠标的发展中扮演重要角色,涉及人类TBX2基因和染色体的删减和复制与人类心脏和骨骼相关缺陷,之间的直接联系TBX2致病性突变和孟德尔综合症之前没有描述。
“试管”
“确定功能的后果这样的错义突变ones-mutations改变单个氨基酸在蛋白质仍然非常困难,即使有各种生物信息学工具的帮助下,“山本说。
这就是果蝇进来了。进一步评估TBX2突变的生物学意义在一个完整的动物复杂的信号通路,研究者们设计并进行一些化验在果蝇山本博士的实验室,迈克尔骗取者博士和雨果犬吠,谁监督UDN生物模型筛选中心位于贝勒。
“我们使用果蝇作为“生活试管”中,我们测试了TBX2基因变化的影响在不同的生物过程和途径,“山本说。
通常,研究人员探索疾病的遗传基础在鼠标或其他动物模型在模型中通过引入基因突变,模仿人类的条件下研究的主要特征。有场合,然而,很难模拟人类疾病的动物模型,但在这种情况下,实验室果蝇提供快速提供功能信息的机会难得的和潜在的致病突变。研究人员接洽TBX2基因难题通过工作与细胞在实验室和果蝇,进行形态学和功能分析,似乎并没有与病情有关。这些研究发现了一个先天性心脏缺陷之间的联系,骨骼异常,免疫和内分泌缺陷患者和蛋白质TBX2的部分功能丧失。
“人类和飞行循环和免疫系统是结构不同,和苍蝇没有内骨骼系统。因此,在这项研究中,而不是使用果蝇模型中的症状患者,我们使用果蝇作为快速诊断工具来测试功能的差异是否TBX2我们发现在细胞在实验室在活的动物生物学意义,“山本说。果蝇的相当于人类TBX2基因,称为裂,对适当的发展很重要,特别是对于视觉和神经系统。我们使用眼睛成人果蝇的发育和视网膜功能的读出TBX2基因的活动。”
与细胞实验的结果相一致,与果蝇实验表明TBX2适度影响患者的遗传变异果蝇眼睛的发展,视网膜功能和寿命,都明确指出这些变异的潜在致病。
“这项研究提供了一个蓝图的果蝇可以用作快速筛查工具来识别潜在的致病性人吗基因”山本说。
阅读所有的细节关于这个工作,以及作者的完整列表以及所属的杂志上人类分子遗传学。
