神经科学家发现基因与阿尔茨海默氏症的角色

有APOE4基因变体的人,发展成晚发型阿尔茨海默氏症的风险更高:APOE4是三倍常见的阿尔茨海默氏症患者比一般人群。然而,很少有人知道为什么这个版本的APOE基因,通常参与新陈代谢和脂肪分子运输如胆固醇、赋予更高的阿尔茨海默氏症的风险。

为了阐明这个问题,麻省理工学院的神经科学家进行了全面研究APOE4和更常见的基因,APOE3。研究大脑细胞来自一种诱导人类干细胞,研究人员发现,APOE4促进β淀粉样蛋白的积累导致斑块特点在老年痴呆症患者的大脑。

我们研究“APOE4影响每一个细胞类型,促进阿尔茨海默氏病的病理学的发展,特别是淀粉积累,“Li-Huei蔡说,麻省理工学院的主任Picower研究所学习和记忆和该研究的资深作者。

研究人员还发现,他们可以消除阿尔茨海默氏症的迹象在脑细胞APOE4基因通过编辑变成APOE3变体。

Picower研究所研究员Yuan-Ta林和前博士后Jinsoo Seo是论文的主要作者,发表在5月31日在线版的神经元。

淀粉样蛋白积累

载脂蛋白E,也称为载脂蛋白E,进来三个变种,称为2,3,4。APOE胆固醇和脂质结合在细胞环境,使细胞吸收的脂质。在大脑中,细胞被称为星形胶质细胞产生脂质,然后分泌和由神经元与APOE的帮助。

在一般人群中,大约8%的人APOE2,带有APOE4 APOE3, 78%和14%。然而,在人与晚发型,分家阿尔茨海默氏症,占所有病例的95%,这个概要文件是不同的:只有4% APOE2,并且APOE3的比例下降到60%。APOE4显示大幅增加:百分之三十七的晚发性阿尔茨海默氏症患者携带这个版本的基因。

“APOE4是迄今为止最重要的危险基因迟发性的,零星的阿尔茨海默氏症,”蔡说。“然而,尽管如此,确实没有很多研究。我们仍然没有一个很好的主意为什么APOE4增加疾病的风险。”

以前的研究已经表明有APOE4基因的人有较高的淀粉样蛋白,但不知道为什么。

在这项研究中,麻省理工学院的团队着手回答这个问题因使用的人类诱导多能干细胞分化细胞来源于皮肤或其他细胞类型。他们能够刺激这些干细胞分化成三种不同类型的脑细胞:神经元,星形胶质细胞和小胶质细胞。

使用基因编辑系统CRISPR / Cas9,研究人员在干细胞来源于基因转换APOE3 APOE4健康的主题。因为细胞基因相同的除了APOE基因,看到他们之间的任何差异可以归因于基因。

在神经元中,研究人员发现,细胞表达APOE3和APOE4在成百上千的表达不同基因大约250个基因下降和190年上升与APOE4细胞。在星形胶质细胞中,数字更高,他们最高的小胶质细胞:在APOE4小胶质细胞,300年超过1100个基因活动减少,而变得更加活跃。

这些基因变化也翻译差异在细胞的行为。神经元有APOE4形成突触,他们分泌较高的淀粉样蛋白。

在APOE4星形胶质细胞,研究人员发现,胆固醇代谢高度特异表达。细胞产生两倍多的胆固醇APOE3星形胶质细胞,去除淀粉样蛋白和他们的能力从周围环境大大受损。

小胶质细胞也同样受到影响。这些细胞的正常功能是帮助清除外来物质,包括淀粉样蛋白和病原体如细菌,成为在这个任务时慢得多有APOE4基因。

研究人员还发现,他们可以通过使用CRISPR /反向大多数这些影响Cas9将APOE4基因在大脑细胞来源于APOE3诱导干细胞晚发性阿尔茨海默氏症患者。

破坏细胞的行为

在另一项实验中,研究人员创建三维“瀑样”,或小型的大脑,从细胞基因导致早发性老年痴呆症。这些瀑样有高水平的淀粉样蛋白聚集,但当他们暴露于APOE3小胶质细胞,大多数聚合物都清除。相比之下,APOE4小胶质细胞没有有效地清除总量。

蔡说,她相信APOE4可能扰乱特定信号通路大脑细胞,导致行为的变化,研究人员看到了在这个研究。

“从这个基因表达分析,我们可以缩小某些信号通路被APOE4特异表达,”她说。“我认为这绝对可以揭示潜在的治疗目标。”

研究结果还表明,如果基因编辑技术可以使人类的工作,许多生物技术公司正在努力达到的目标,它可以提供一种治疗阿尔茨海默氏症患者携带APOE4基因。

“如果你能将基因从E4 E3,很多特性可以减少相关的阿尔茨海默氏症,”蔡说。

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