临床前研究表明ARID1a可能有用的生物免疫治疗

ARID1a的功能损失经常突变的肿瘤抑制基因,导致正常的DNA修复缺陷,可能使敏感肿瘤免疫疗法检查点封锁,据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员。临床前研究表明ARID1a突变可能是有益的在预测免疫疗法的成功。

研究结果,发表在今天自然医学,是第一个确定ARID1a的作用在调节错配修复(MMR),一个正常的过程纠正DNA损伤。进一步的研究表明,治疗与免疫抑制剂针对PD-1检查站成功地减少了肿瘤负担和长期生存与ARID1a-deficient肿瘤小鼠模型相对于控制。

ARID1a突变经常发生在一个广泛的癌症,特别高的变异率(15-50百分比)在透明细胞卵巢癌,子宫内膜癌、胃癌和膀胱癌。然而,大多数突变导致ARID1a的损失,使其成为可怜的治疗目标,光彭资深作者解释说,医学博士副教授,博士,临床预防癌症。

”,因为这是一个非常高度突变基因在癌症,我们想要更好地理解ARID1a的生物功能和潜在治疗漏洞,”彭说。“我们做了各种各样的分子分析和证明,第一次,ARID1a缺乏与MMR缺乏因果关系。”

研究人员执行一个屏幕在癌细胞识别蛋白质相互作用ARID1a MSH2和发现了一个连接,蛋白质与调节MMR的关键作用。额外的在体外实验证实ARID1a MMR功能基本正常。

肿瘤与MMR已知缺陷积累大量的基因突变和相应的突变体蛋白质,或neoantigens,随着疾病的进展。这些neoantigens认为刺激免疫反应,使他们更容易受到检查点封锁疗法。

在癌症研究人员因此分析数据类型的癌症基因组图谱(TCGA)和证实,确实ARID1a突变的肿瘤进行高突变负载。进一步说,ARID1a突变更常见的肿瘤与微卫星不稳定性(MSI), MMR障碍的另一个标志。

“美国食品和药物管理局已批准MMR缺乏作为一个标记使用checkpoint-blockade免疫疗法,”彭说。“因此,我们想知道ARID1a-deficient肿瘤是否会增加对检查点封锁,因为他们有受损MMR和突变负载增加。”

TCGA的进一步分析数据显示,肿瘤与ARID1a突变表现出免疫系统的激活,根据基因表达水平的免疫标记。因此,研究人员调查了使用检查点封锁抑制剂在治疗肿瘤与ARID1a突变。

使用小鼠模型的卵巢和结肠直肠癌,研究人员在小鼠相比anti-PD-1疗法的有效性与功能性ARID1a ARID1a-mutant肿瘤相对于控制。检查点封锁疗法治疗小鼠存活率ARID1a突变,暗示ARID1a-mutant肿瘤患者的免疫治疗可能是有用的。

“我们的发现链接ARID1a突变MMR不足,从而提供免疫检查点封锁的治疗目标,”彭说。“我们希望我们的数据将有助于临床研究测试ARID1a检查点封锁疗法作为一种新的生物标志物。”

未来的工作将需要在临床患者样本证实研究者的发现。彭希望发起临床研究探讨ARID1a的价值突变在癌症类型预测的反应检查点封锁针对PD-1抑制剂。