2018年6月5日

研究人员创造了第一个人造人朊病毒

凯斯西储大学医学院的研究人员已经合成了第一个人造人类朊病毒，这是对抗一种破坏性的脑部疾病的重大进展，迄今为止，这种疾病一直无法治疗和治愈。新发现发表在自然通讯．

朊病毒是折叠错误的蛋白质。它们可以与大脑中相邻的正常蛋白质结合，引发多米诺骨牌效应，造成微观孔，将大脑变成海绵，导致进行性恶化、痴呆和必然死亡。人类有许多类型的朊病毒疾病;最常见的是克雅氏病。为什么以及如何发生人类朊病毒错误折叠一直是一个谜，凯斯西储大学的调查小组可能已经通过其新发现解决了这个问题。

“这一成就代表着一个分水岭，”凯斯西储医学院病理学和神经病学教授、该研究的主要作者Jiri G. Safar医学博士说。“到目前为止，我们对大脑中的朊病毒的了解还很有限。能够像我们所做的那样在试管中合成人类朊病毒将使我们对朊病毒的结构和复制有更丰富的了解。这对于开发在大脑中复制和传播的抑制剂至关重要，这对于阻止朊病毒相关的脑部疾病至关重要。”

研究人员已经知道如何制造一些形式的实验室啮齿动物朊病毒，但到目前为止，根据人源化小鼠模型的实验判断，这些病毒都没有对人类具有传染性。在他们的新论文中，研究人员描述了他们成功地从基因工程的人类朊病毒蛋白中合成了一种新的、具有高度破坏性的人类朊病毒大肠杆菌细菌。他们还发现了一种被称为神经节苷gm1的重要辅助因子，它是一种调节细胞间信号的细胞分子，可以触发感染复制和朊病毒疾病的传播。这一发现为使用对人类朊病毒复制具有抑制或阻断作用的类似药物的新治疗策略带来了希望。

研究人员还证明，合成的和自然发生的朊病毒的复制速度、传染性和针对特定大脑结构的靶向性不是由错误折叠朊病毒本身决定的，而是由分子结构的特定变化和修改决定的，特别是在一个被称为C端结构域的区域，该区域控制着感染性朊病毒的生长速度。Safar说:“我们的发现在结构层面上解释了新的人类朊病毒的出现，并为理解错误折叠蛋白质结构和修饰中看似细微的差异如何影响它们的传播性、细胞靶向性，从而在人类中的表现提供了基础。”

目前，CJD还没有治疗或治愈方法。症状与阿尔茨海默病相似，有时会导致误诊。这些症状包括痴呆、失忆、行走困难和视力受损。人类朊病毒疾病的发病率在60-65岁达到高峰，约占全世界死亡人数的万分之一。尽管它们相对罕见，但人类朊病毒疾病已经获得了相当大的恶名和相关性，因为它们表现出神经退行性疾病的特征，但具有传染性。此外，它们不仅可以在人与人之间传播，还可以通过一种高度抗失活的感染因子从动物传播给人类。

先前的朊病毒研究是在小鼠和仓鼠模型上使用实验室非人类朊病毒进行的。虽然这种方法对于一般了解朊病毒引发的疾病是有用的，但人类朊病毒在结构和复制机制上都与这些菌株不同。最近的一些治疗试验人类朊病毒疾病已经失败了。尽管这些令人失望的结果可能是由多种原因造成的，但它们表明，动物或细胞朊病毒模型的结果并不自动适用于人类朊病毒。创造人造人类朊病毒将使研究人员能够进行“苹果对苹果”的研究过程，为更全面地了解朊病毒如何释放其破坏力打开了大门，可能会产生可以阻止这种疾病的药物疾病在它的轨道上。由于帕金森氏症和阿尔茨海默氏症的蔓延大脑与CJD类似，针对这些情况的新进展也是可能的。