研究人员发现联合用药可以增强伊匹单抗免疫治疗

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员今天在《柳叶刀》杂志上报告说，使用靶向疗法来阻断抑制T细胞活性的蛋白质可以改善免疫检查点抑制剂对癌症的治疗临床调查杂志．

研究小组发现，在接受伊匹单抗(ipilimumab)治疗后，患者的免疫T细胞中EZH2水平升高免疫反应通过阻断CTLA-4在T细胞上的活性，白细胞它们是适应性免疫系统的目标战士。

泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授、资深作者Padmanee Sharma说:“免疫检查点疗法在一些患者中已经导致了显著的临床反应，但为了让更多的患者受益，我们需要合理设计的联合疗法。”

“我们的研究表明，抗ctla -4治疗可以导致T细胞中EZH2表达的增加，这可以减少T细胞的反应，”Sharma说。

小鼠模型的临床前研究表明，使用一种抑制EZH2和ipilimumab的药物联合治疗可以改善T细胞反应、肿瘤排斥和延长生存期。MD Anderson的研究人员已经将这些发现转化为临床，该组合的一期临床试验将于今年春天启动。

第一个线索是ipilimumab治疗的患者

该团队的研究始于Sharma实验室的观察，第一作者Sangeeta Goswami，医学博士，博士，正在研究ipilimumab临床试验中的患者样本。Sharma的团队通过MD Anderson的免疫治疗平台，检测了膀胱样本癌症对治疗前后的前列腺癌和黑色素瘤患者进行观察，分析免疫活性的变化。

Goswami发现患者的T细胞中EZH2水平在ipilimumab治疗后升高，并且通过前列腺特异性抗原水平测定，这种升高与前列腺癌患者的癌症进展相关。

已知EZH2在表观遗传学上起作用，通过调节组蛋白稳定调节性T细胞中转录因子的表达来抑制基因，从而抑制免疫反应。

为了更好地理解EZH2升高的后果，戈斯瓦米、沙玛和同事们进行了一系列实验室实验。

他们首次发现EZH2抑制增强了效应T细胞(CD8+和CD4+ T细胞)的功能。Goswami对四种不同的抑制剂进行了一系列测试，首次显示CPI-1205在抑制T细胞向调节性T细胞分化方面效果最大。

后续实验表明，EZH2抑制使调节性T细胞失去抑制能力，使其表型转变为效应样T细胞。此外，与接种膀胱癌细胞系后的对照组相比，基因改变后的调节性T细胞上缺乏EZH2的小鼠肿瘤明显消退。他们的肿瘤内部和周围的cd8阳性T细胞水平也有所升高

与anti-CTLA-4对接

T细胞被CD28激活，CD28是一种共刺激分子，一旦T细胞受体与抗原靶点连接，它就会激活T细胞。CD28还会激活CTLA-4，一种免疫检查点。研究小组推测，用伊匹单抗阻断CTLA-4会导致CD28信号夸张，从而增加T细胞中的EZH2。

通过检测ipilimumab治疗膀胱、黑色素瘤和前列腺癌患者前后收集的T细胞，研究小组发现治疗后效应T细胞和调节性T细胞中EZH2表达增加。在前列腺癌患者中，这些T细胞中EZH2的升高与psa测定的肿瘤进展相关。

联合用药可抑制肿瘤生长

ipilimumab和ppi -1205联合治疗可显著抑制肿瘤生长，显著提高生存率，降低调节性T细胞的比例，增加肿瘤穿透效应细胞与单独使用任何一种药物治疗的两种小鼠相比，其中一种膀胱癌还有一个患有黑色素瘤。

用ipilimumab治疗EZH2被敲除的小鼠会导致免疫系统完全的肿瘤排斥反应。

在联合治疗的小鼠中未观察到免疫相关毒性。

第一阶段临床试验在MD Anderson是一个安全和剂量试验治疗病人用ppi -1205和ipilimumab或ppi -1205和pembrolizumab的组合治疗晚期肿瘤，后者会阻断PD1，一种不同的免疫检查点。

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