研究人员创造了一种新的组合，作为高危神经母细胞瘤的潜在疗法

维吉尼亚州里士满市弗吉尼亚州立大学梅西癌症中心的研究人员已经确定了一个有希望的目标，可以逆转高风险神经母细胞瘤的发展，并有可能为这种疾病的新联合疗法的创造提供信息。

神经母细胞瘤,癌症它起源于神经组织，是最常见的儿童实体瘤之一，在美国每年约有700个新病例。据美国癌症协会称，这种肿瘤通常在五岁以下的儿童中被诊断出来。

高危神经母细胞瘤是这种癌症中最危险的一种，通常以MYCN蛋白的过表达来区分。目前还没有药物被批准用于治疗mycn扩增性疾病，这种疾病约占所有神经母细胞瘤的四分之一，存活率低于50%。

许多癌症是由一个人的DNA变化引起的，但越来越明显的是，一个人的表观基因组的变化也与许多癌症的发生有关，特别是像神经母细胞瘤这样的小儿癌症。表观基因组本质上是化学指挥中心，它告诉个体基因该做什么。表观遗传药物以表观基因组为靶点，目前许多制药公司都对其有很高的需求。

VCU梅西癌症中心发育治疗学研究项目成员Anthony Faber博士领导的一项新研究发现，一种名为H3K27me去甲基化酶抑制剂的新型表观遗传药物可以与一种名为venetoclax的现有药物联合使用，更有效地杀死高风险神经细胞瘤细胞。

“这项研究证明了表观遗传抑制剂和b细胞淋巴瘤2 (BCL-2)抑制剂可以合理结合的第一个例子。这尤其令人兴奋，因为BCL-2抑制剂已经获得美国食品和药物管理局的批准。”Faber补充说，BCL-2是参与细胞死亡(凋亡)调节的主要蛋白。

H3K27me指的是一组特定的蛋白质被称为组蛋白的修饰(甲基化);组蛋白甲基化导致基因表达降低。去甲基化酶是一种可以减缓或停止组蛋白甲基化过程的蛋白质。

费伯的研究，最近发表在科学转化医学研究表明，抑制H3K27me去甲基化酶会增加H3K27me，从而启动细胞分化，这是一个自然的生物过程，细胞会进化成更特化的细胞。高危神经母细胞瘤的主要特征之一是细胞抵抗分化，因此不能正常成熟。

“促分化药物长期以来一直被用于高风险神经母细胞瘤的治疗。我们认为这是一个非常有趣的发现，因为它证明了分化问题涉及到错误的组蛋白去甲基化。结果，一个正常生长的细胞很可能在它的轨道上停下来，本质上是在它能分化之前就被卡住了。这个干扰提供了一个危险的时间窗口前的细胞发生癌变的身体可以自然清楚,”哈里森Faber说,他也是一个赋予学者在梅西癌症研究,在口语和颅面生物学助理教授飞利浦的口腔健康研究所联邦牙科学院。“此外，这种去甲基化错误可以在肿瘤生长后很长一段时间内被靶向并容易逆转，这一事实多少让我们感到惊讶，我们认为这对我们如何潜在地治疗高危神经母细胞瘤是一个关键的见解。”

除了逆转神经母细胞瘤细胞的分化能力，H3K27me去甲基化酶抑制剂被发现会引发细胞应激。这种压力迫使神经母细胞瘤细胞变得更具可塑性，因此对BCL-2抑制剂venetoclax更脆弱。

Faber此前曾证明，venetoclax在治疗神经母细胞瘤，特别是以MYCN过表达为特征的高危肿瘤方面是成功的。新的研究表明，结合venetoclax与新的表观遗传药物可能会更有效。

“H3K27去甲基化抑制是一个很有前途的治疗靶点高危神经母细胞瘤，而H3K27去甲基化可以成为诱导抗成神经细胞瘤活性的合理联合疗法的一部分，”Faber说。

展望未来，Faber说他和他的研究团队将继续与负责生产venetoclax的制药公司AbbVie Inc.合作，将venetoclax和表观遗传药物的组合过渡到临床试验神经母细胞瘤。

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