“四面楚歌”乳腺癌药物可以复活的新发现

超过60%的乳腺癌病例涉及缺陷癌症细胞内生化事件的连锁反应一样PI3激酶(PI3K通路)努力开发针对这种途径的治疗的成功率很低后数以百计的大多是失败的临床试验。和研究人员仍然不明白为什么。

现在,用一个创新的,无偏见的实验室方法,旧金山加州大学的科学家们也许终于揭开了。研究人员发现一种蛋白质,这种蛋白质癌症细胞作为盾牌保护PI3K通路靶向药物,并使用第二个显示阻止这种蛋白质药物(本身已经在第二阶段临床试验)允许多个之前无效治疗减缓癌细胞的生长,缩小肿瘤。研究人员现在计划进行临床试验来确定这些联合疗法可以延长晚期患者的生活,复发性乳腺癌。

“PI3的失败激酶药物一直是一个巨大的谜,”资深作者Sourav Bandyopadhyay,博士,生物工程和治疗科学助理教授和加州大学旧金山分校的一员海伦Diller家庭综合癌症中心。“每一个癌症空间制药公司试图目标PI3激酶通路,但收效甚微。现在我们可以知道为什么。”

“这工作有直接的临床意义,我们希望本研究热刺的兴趣结合这两个类的四面楚歌的抗癌药物。这些数据清楚地保证临床试验,我们正在建立一个第一阶段临床试验,以测试这种药物组合的病人,”Bandyopadhyay补充道。

激酶防止癌症靶向药物

这项新研究专注于激酶,多样化的家庭超过500种不同的酶驱动重要的生物事件,如细胞分裂。故障激酶刺激破坏性肿瘤生长在许多类型的癌症,并因此成为药物开发的主要焦点。尤其是PI3K通路(包括PI3激酶,AKT, mTOR蛋白质以及相关基因如PTEN)已经与大多数乳腺癌病例,并长久以来一直被认为是一种很有前途的药物目标对各种癌症。

研究人员测试了数以百计的化合物,目标PI3K通路和理论上应该导致癌症自我毁灭,但几乎所有这些药物甚至没能延缓癌症。一种药物在这个class-Novartis Afinitor (everolimus)已经被批准用于治疗先进、复发性乳腺癌由美国食品和药物管理局,但即使是这种药物通常只可以延长乳腺癌患者的生存期仅个月。

Bandyopadhyay一直感兴趣的理解是否激酶,并不直接参与推动癌症增长可能不过是癌症的能力对靶向药物产生抗药性。因此而不是他们的研究只关注激酶已经怀疑在乳腺癌中发挥作用,Bandyopadhyay资深作者和他的同事们进行了一次而不是公正的数百种不同的细胞内激酶的调查。”,而不是一种药物,一个肿瘤或一个激酶,我们系统的观点,”他说。

在实验中与人类乳腺癌细胞生长在培养皿和老鼠,加州大学旧金山分校的团队使用一个新的即用化学活跃,微观珠子净化活性激酶和质谱识别和量化,专注于151年被表达在癌细胞。他们收集的数据在不同目标PI3K通路的药物如何影响这些激酶的活动在不同的乳腺癌细胞系中维护实验室文化,寻找激酶的活性与抗治疗有关。

他们追踪到一种以前未知的蛋白质,称为极光激酶,作为中央司机在乳腺癌耐药。“极光激酶的存在导致抵抗每一药物针对PI3K-pathway我们测试,“Bandyopadhyay说。“我们发现其他支安打,但顶尖迄今为止。”

联合治疗恢复药物功效

学习是否阻塞极光激酶的活性可以恢复功效的药物靶向PI3K途径,研究人员测试了一个实验性的药物称为MLN8237 (alisertib),具体目标和块极光激酶的活性,PI3K途径激酶无关。这种药物已经在第二阶段试验各种各样的癌症类型,但也通常被认为是有毒的剂量需要有效的。

Bandyopadhyay的研究小组发现,结合低,无毒剂量的MLN8237 everolimus不仅停止了雌激素受体阳性肿瘤的生长,而且还杀死癌细胞。Bandyopadhyay说,在以前的临床前研究,单药疗法针对PI3K通路已经停止增长,但没有完全消灭癌细胞,而新组合治疗激活细胞自杀通路在肿瘤杀死恶性细胞。

研究人员评估12种人类乳房的联合治疗癌症细胞生长在实验室文化,以及在小鼠,研究人员增加肿瘤来自其中的一个人乳腺癌细胞系。everolimus结合MLN8237引起肿瘤细胞自我毁灭整个多数细胞系测试,研究人员发现。仅在老鼠everolimus治疗,肿瘤生长减缓,但肿瘤没有缩水,与之前的研究结果相一致。相比之下,everolimus和MLN8237萎缩在所有九个小鼠肿瘤。结合两种药物似乎并未有毒在研究中使用的剂量。

根据Bandyopadhyay,这项新研究突出了无偏生物信息学分析地图的价值癌症如何应对临床相关的药物。

”有200多个临床试验与实验药物目标PI3K通路,可能超过10亿美元的投资,只有一个批准药物到目前为止,治疗”Bandyopadhyay说。“我们相信这些药物的原因没有更成功在诊所是因为蛋白质,当他们出现在肿瘤细胞,导致先天抵抗这些药物。我们现在有方法和技术我们可以用它来识别这些蛋白质。”

这项研究发表在化学生物学性质。

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