长期放射性核素治疗晚期神经内分泌肿瘤证明有效

2018年核医学与分子成像学会(SNMMI)年会上发表的一项首次人体研究证明了一种新型、持久类型的放射性核素疗法对晚期转移性神经内分泌肿瘤(NETs)患者的益处和安全性。

lutathera - 177 (¹⁷⁷Lu)-DOTATATE(商品名Lutathera)是一种含有放射性标记生长抑素类似物(肽)的肽受体放射性核素疗法(PRRT)，最近被美国食品和药物管理局批准用于NETs的治疗。这是治疗的一部分核医学theranostic配对。镓- 68 (⁶⁸Ga)-DOTATATE是用于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(PET/CT)的诊断试剂，它首先定位并标记病变，然后将定向PRRT直接递送至病灶肿瘤细胞表达高水平的生长抑素受体(SSTRs)。因为PRRT与表达的受体结合肿瘤细胞，健康的细胞没有受到伤害。

然而，肽通过肾脏迅速从血液中清除，限制了肿瘤内放射性的积累，并使额外的治疗周期成为必要的，以提供治疗剂量。

这项首次在人体中进行的、同类中首次的I期试验(ID: NCT03308682)研究了一种新型长效放射性标记的安全性和剂量学生长抑素类似物将白蛋白结合的埃文斯蓝(EB，一种偶氮染料)衍生物添加到¹⁷⁷Lu-DOTATATE。白蛋白是人体血液中含量最多的血浆蛋白，是一种天然的转运蛋白，具有较长的循环半衰期。

＂¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE是一种“三位一体”的治疗性化合物，含有一种奥曲酸肽来发现肿瘤，一种埃文斯蓝motif，利用内源性白蛋白作为可逆载体，有效延长血液中的半衰期，大幅增加肿瘤内的靶向积累和滞留，以及一种治疗性放射性核素来杀死肿瘤细胞，最终提供有效的NETs治疗。”马里兰州贝塞斯达国家卫生研究院国家生物医学成像和生物工程研究所的高级研究员陈晓媛博士解释道。

在与美国国家生物医学成像与生物工程研究所的研究人员合作进行的这项研究中，从中国北京协和医院和中国医学科学院招募了8名晚期转移性神经内分泌肿瘤患者(6男2女，年龄从27岁到61岁不等)。

每位患者均行68Ga-DOTATATE全身PET/CT检查。其中5例患者接受单次静脉注射，剂量为0.35-0.70 GBq¹⁷⁷并于术后2、24、72、120和168小时监测Lu-DOTA-EB-TATE¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE给予连续全身平面和单光子发射计算机断层扫描(SPECT /CT)图像。另外3例患者接受了0.28-0.41 GBq的剂量¹⁷⁷在1,3,4,24和72小时用相同的成像程序监测Lu-DOTATATE。在治疗前、治疗后1、3、7天以及治疗后3个月进行完整的身体检查，包括生命体征、血细胞计数、生物化学和免疫分析。

管理¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE耐受性良好，在整个过程和随访中没有不良症状报告。总有效剂量当量和有效剂量分别为0.2048±0.1605和0.0804±0.0500 mSv/MBq¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE和0.1735±0.0722和0.0693±0.0317 mSv/MBq¹⁷⁷Lu-DOTATATE。177Lu-DOTA-EB-TATE对肝脏、肾脏、骨髓和全身的剂量(mGy/MBq)略高于对照组¹⁷⁷Lu-DOTATATE，而脾脏接受较低剂量¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE。177Lu-DOTA-EB-TATE的血清除率也较慢。最重要的是,¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE在肿瘤中的持续时间超过4倍¹⁷⁷Lu-DOTATATE。

北京协和医院的张晶晶和朱朝晖指出:“通过引入白蛋白结合部分，这种长效放射性标记的生长抑素类似物显著增强了sstr阳性肿瘤的吸收和保留，这对提高患者的治疗效果很重要。通过正确选择晚期转移性神经内分泌肿瘤患者，¹⁷⁷Lu-DOTA-EB-TATE有很大的潜力成为一种高效的治疗方法，同时提供安全剂量，给药频率低于可能的给药频率¹⁷⁷Lu-DOTATATE。＂

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