2018年6月13日

老年黑色素瘤患者对免疫检查点阻断治疗的反应较好

根据Wistar研究所的研究，患者的年龄与黑色素瘤免疫治疗的反应相关，在年轻患者中耗尽调节性T细胞可能具有增强年轻患者反应的治疗潜力。研究结果发表于临床癌症研究．

免疫检查点封锁疗法最近已被批准用于黑色素瘤的治疗，基于其产生持久疾病控制的能力。并不是所有的病人从这种治疗方法中获益，一些应答者最终产生了耐药性，这突出了生物标志物的必要性，可以帮助预测患者获益并指导治疗选择。

“我们已经表明，老年患者的老年肿瘤微环境特征促进了对黑色素瘤靶向治疗的耐药性，强调了在预测时考虑患者年龄的重要性响应Ashani Weeraratna博士说，Ira Brind副教授，Wistar的免疫学、微环境和转移项目的合作项目负责人，也是该论文的通信作者。

基于这一考虑，Weeraratna和合作者开始分析年龄对免疫治疗反应的影响。她补充说:“我们最初惊讶地发现，老年患者在免疫检查点封锁疗法中表现更好。”

研究人员分析了近500名接受pembrolizumab(一种抗程序性细胞死亡受体-1 (PD1)检查点疗法)治疗的黑色素瘤患者的多国、多机构队列。他们观察到不同年龄对治疗反应的显著差异，特别是老年患者治疗后疾病进展的几率降低，与性别和之前的靶向治疗无关。

这一观察结果在黑色素瘤小鼠模型中得到了证实。事实上，基因相同的肿瘤在移植到老龄小鼠比移植到年轻小鼠时对抗pd1治疗的反应更大，这表明这种差异归因于肿瘤生长的环境。

研究人员分析了患者源性组织和小鼠模型中老年和年轻肿瘤微环境的免疫细胞组成，发现随着年龄增长，调节性T细胞(Treg)的肿瘤浸润显著减少。这些细胞以FOXP3标记的表达为特征，抑制抗肿瘤免疫反应，降低对抗癌免疫治疗的反应。与Treg细胞百分比下降平行的是，年龄增长与杀手CD8 T细胞的增加相关，CD8 T细胞是免疫检查点封锁治疗反应的主要效应因子。

基于这些观察，研究人员用一种抗CD25的抗体靶向年轻小鼠模型中的Treg细胞，这种抗体主要在Treg上表达高水平细胞．联合抗pd1和抗cd25治疗明显比单独抗pd1更有效，它们获得的应答率与在老年小鼠中看到的相似，这表明克服在年轻微环境中观察到的免疫抑制有助于恢复对免疫治疗的敏感性。