肿瘤抑制因子在基因表达和卵巢肿瘤发生中的作用
根据Wistar研究所进行的一项新研究，肿瘤抑制蛋白ARID1A控制卵巢上皮细胞的整体转录，该研究为卵巢癌中ARID1A缺失介导的肿瘤发生提供了机制见解。研究结果于细胞的报道．
ARID1A是人类癌症中突变最频繁的表观遗传调控因子，在卵巢透明细胞癌中突变的患病率最高——近60%被诊断患有这种癌症的患者携带导致ARID1A蛋白功能丧失的突变。
这项研究由Wistar基因表达与调控项目助理教授Alessandro Gardini博士领导，是第一个系统的卵巢上皮细胞中ARID1A活性的全基因组分析。
Gardini说:“尽管有大量证据表明ARID1A与卵巢肿瘤发生有关，但其机制仍然难以捉摸。”“我们的工作揭示了蛋白质在全球基因中的生理作用转录，阐明了其突变的致癌后果。”
Gardini和他的团队操纵了ARID1A在卵巢上皮细胞中的表达，并进行了深入的基因组学分析，以研究ARID1A在全基因组染色质重塑和转录调控中的作用。ARID1A消融引起显著和广泛的转录抑制，其机制独立于染色质重塑。
研究人员发现，ARID1A控制着转录中的一个基本调节步骤——RNA聚合酶II酶的暂停，该酶被指定为蛋白质编码基因的转录——因此决定了卵巢上皮中大部分基因的生理转录速率细胞．
作为ARID1A消融的结果，一种名为ARID1B的类似蛋白的表达增加被观察到作为一种恢复转录和允许转录的代偿机制卵巢癌细胞以应对ARID1A基因的缺失。
Gardini说:“ARID1B覆盖了ARID1A，但并不完全覆盖。”“我们发现了一组基因，它们的表达严格依赖于ARID1A，无法被它的同事拯救。由此导致的失调为恶性转化铺平了道路。”
事实上，已确定的arid1a特异性靶点包括基因参与DNA修复、细胞增殖和存活。
“因为ARID1A通常在其他几种基因中发生突变癌症加迪尼实验室的博士后研究员、该研究的第一作者Marco Trizzino博士说:“我们的观察可能扩展到其他模型。”“进一步的研究将确定受损的RNA聚合酶暂停是否是一种普遍机制，它介导了ARID1A作为一种免疫应答基因的作用肿瘤抑制基因．"
更多信息:细胞的报道(2018)。DOI: 10.1016 / j.celrep.2018.05.097
