临床试验中的渐冻症新疗法-药物延长生存期，逆转动物神经肌肉损伤

美国约有20,000人患有肌营养的外侧硬化症（ALS），也称为Lou Gehrig的疾病。总致命的疾病杀死了控制行走，进食和呼吸的神经细胞。诊断后，很少有人在三年内生存。

现在，由华盛顿大学医学院领导的新研究在圣路易斯指出了一种遗传形式的调查治疗，延长生存率并逆转小鼠和大鼠神经肌肉损伤的迹象。7月16日公布的调查结果临床研究杂志该研究已经开展了一项一期/二期临床试验，以研究该药是否能造福于由SOD1基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症患者。

“这种药物对小鼠和大鼠的令人印象深刻的效果，只有一两剂，”华盛顿大学神经科大卫·克莱森教授蒂莫西米勒·米尔梅·米勒·米尔·米勒说。“我们还不知道如果这是人的作用，但我们非常有希望。我们已经完成了第一阶段安全测试，现在我们正在努力寻找正确的剂量。“

大约10％的ALS病例是遗传的。其中大约五分之一是SOD1中的突变引起的。这种突变导致SOD1蛋白过于活跃，这表明还原蛋白质水平可能有助于ALS患者SOD1突变。

ALS患者的治疗选择很少。美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗ALS的药物只有两种，而且这两种药物都只能轻微减缓ALS的病程。

与Ionis Pharmaceuticals，Miller及其同事合作测试基于DNA的化合物，该化合物阻断体制SOD1蛋白。

米勒和Ionis的同事在小鼠和大鼠身上测试了两种这样的化合物——被称为反义寡核苷酸或短寡核苷酸。这些动物经过基因改造，携带了一种变异的人类SOD1基因。几个月大的时候，这些动物就开始走路和进食困难。

小鼠在第50天服用抗sod1寡核苷酸或安慰剂，大约6周后再服用第二剂。服用活性药物的小鼠比服用安慰剂的小鼠体重维持了26天，寿命延长了37天，寿命延长了22%。

作为对比，研究人员还在大鼠身上测试了这种治疗。服用活性寡核苷酸的老鼠比服用安慰剂的老鼠表现要好得多。它们的体重维持了九周以上，存活了八到九周。

寡核苷酸还逆转了动物神经肌肉损伤的迹象。到九周大时，携带SOD1突变基因的小鼠已经显示出神经肌肉功能恶化的分子迹象。为了找出这种药物是否能逆转这种下降，研究人员用抗sod1寡聚物或安慰剂治疗9周大的老鼠。在接下来的八周内，接受活性药物治疗的小鼠的肌肉功能稳步改善，而安慰剂组的肌肉功能继续下降。两组患者的神经损伤症状都有所增加，但在对照组中，神经损伤的上升速度是对照组的两倍多老鼠,收到了安慰剂比给出活跃的寡头人的那些。

Miller在医学院的同事，神经学副教授Robert Bucelli，医学博士，领导了一项基于Miller的研究的第一/第二阶段临床试验。该试验旨在评估在人身上使用寡核苷酸的安全性。最初的安全测试没有发现任何明显的危险。现在，他们正在测试不同的剂量和方案，以找到最有效的方法来降低SOD1水平，同时又不产生不可接受的副作用。

Miller说:“第一/第二阶段的试验仍然是一项安全试验。”“目前还没有足够的患者能够真正准确地看到它对疾病的影响。但我们正处在检验由SOD1突变引起的ALS患者可以从这种治疗中受益的假设的最前沿。我们预计效果会很好，但在测试之前我们不能知道。”

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