2018年7月19日

这种酶可能成为治疗镰状细胞病和地中海贫血的新药物靶点

bob88体育平台登录医学研究人员发现了一种调节红细胞血红蛋白产生的关键信号蛋白，为未来治疗镰状细胞病(SCD)的创新药物提供了可能的靶点。在人工培养的人类细胞中进行的实验表明，阻断这种蛋白质可以减少红细胞形状扭曲的特征镰状病变，正是镰状病变使这种疾病得名。

“我们发现了一种蛋白质，它的活性在红细胞这可能是一个“可药物化”的目标，可能是一种小分子药物，即患者可以服用治疗的药片镰状细胞病研究的共同领导者Gerd a . Blobel说，他是费城儿童医院(CHOP)的科学家。Blobel和研究的共同领导者，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Junwei Shi博士，于7月19日在网上发表了他们的发现科学．

这种信号蛋白，或称为HRI的激酶，已知可以调节血红蛋白的产生，血红蛋白是红细胞中携带铁的成分。新的研究结果揭示了HRI在“血红蛋白转换”过程中意想不到的作用。这是一种通常发生在新生儿身上的转变，在此过程中，红细胞从产生胎儿形式的血红蛋白转变为产生成人形式的血红蛋白。导致SCD的突变存在于成人形式的血红蛋白中，这就是为什么这种疾病只在出生后才影响患者。

SCD突变会导致细胞呈不正常的新月形，堵塞血管，损害器官，导致疼痛，有时危及生命。血液学家早就知道，与成人血红蛋白相比，胎儿血红蛋白比例较高的SCD患者的病情较轻。羟基脲是目前的标准治疗药物，可增加胎儿血红蛋白，但并非对所有患者都有效。因此，目前的研究人员寻求一种改进的治疗方法。

Blobel和Shi依赖于使用CRISPR基因编辑技术的筛选工具。Shi之前开发了这个工具来研究基因的特定功能域，而不干扰整个基因的功能。在这个特殊的筛选中，研究人员专注于一类包含蛋白激酶的域，这些酶可能被小分子抑制。

该筛选使研究人员发现HRI是一种激酶，有助于抑制成人红细胞中胎儿血红蛋白的产生。此外，通过识别一种已知的HRI调节的转录因子抑制胎儿血红蛋白，他们的研究为HRI如何抑制胎儿血红蛋白的产生增加了一块拼图。当它们选择性地抑制HRI的功能时，它们提高了红细胞中胎儿血红蛋白的水平。

至关重要的是，研究人员能够减少从SCD患者获得的红细胞的镰状现象，而不损害细胞的活力或成熟细胞这表明失去HRI功能是可以忍受的。

在概念验证实验中，Blobel和Shi进一步研究了未来抑制HRI的药物与其他旨在提高胎儿血红蛋白的药物联合使用时是否更有效。科学家们将HRI衰竭与pomalidomide治疗结合起来，pomalidomide是一种已知会增加HRI的实验性药物胎儿血红蛋白．在细胞培养中，同时使用HRI耗尽和泊马度胺比单独使用两种方法有更强的效果，支持SCD联合治疗的想法。