与IRF2BPL基因相关的先前未诊断的神经疾病

一个国际科学家团队，包括来自贝勒医学院的研究人员，在7个不相关的个体中发现了IRF2BPL基因突变，这些突变与以前未被诊断出的神经系统疾病有关。研究人员提出，这些致病突变导致蛋白质功能的丧失，而IRF2BPL基因是正常神经元功能和维持所必需的。这项研究发表在美国人类遗传学杂志．

“当我们的同事和这项研究的通讯作者Loren D.M. Pena博士，儿科学副教授，和Vandana Shashi博士，杜克大学临床未诊断疾病网络(UDN)的儿科学教授，让我们联系到一位患有严重神经疾病但没有诊断的患者时，这个项目就开始了。”bob电竞通讯作者雨果·贝伦博士说，他是贝勒医学院的分子、人类遗传学和神经科学教授，也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“已经对患者和家人的DNA进行了测序，并表明IRF2BPL基因是可能导致这种疾病的候选基因。”

不幸的是，候选基因的正常功能尚不清楚，但UDN模式生物筛选中心的研究人员以博士为首。贝勒医学院分子和人类遗传学助理教授贝伦、迈克尔·旺勒和山本信也已经对这个基因感兴趣，因为它在自闭症候选基因名单上基因．此外，第一作者Paul Marcogliese博士，分子和博士后助理人类遗传学在贝勒大学，他正在创造试剂来研究果蝇的基因。

Marcogliese说:“我对这种基因已经有了一些经验和兴趣，所以当我们通过UDN收到第一个病例时，我自愿从事这个项目，因为我已经有了研究这种基因的工具。”

第一个病人之后，又来了六个。其中5人表现出类似的神经学特征:他们出生时健康，但在3至5岁之间，他们开始表现出进行性、严重的神经发育退化，包括缺乏协调、肌肉张力和肌肉力量低(张力减退)和身体运动完全失控(共济失调)。在他们10岁生日的时候，他们中的大多数人都坐在轮椅上。另外两例症状较轻，表现为全面发育迟缓和癫痫发作。

将IRF2BPL基因与未确诊的神经疾病联系起来

研究人员的调查显示，5名表现出最严重的神经系统疾病的人携带了IRF2BPL的无义突变，这意味着这种突变在基因的蛋白质编码区引入了一个“停止”信号。这种类型的突变导致产生一种截断的蛋白质，通常不能履行正常蛋白质的功能。

另一方面，两名神经系统症状较轻的患者携带错义突变。在这种情况下，突变改变了蛋白质遗传密码中的一个字母，导致该基因生成的蛋白质中的一个氨基酸(蛋白质的组成部分)被另一个氨基酸取代。无论是废话还是误解突变是新生的，或者是新出现的，也就是说他们的父母身上没有。突变也是显性的;这种基因的两个拷贝中只有一个有缺陷，这就足以引起疾病。

为了进一步了解IRF2BPL基因与人类神经疾病之间的联系，研究人员在果蝇身上进行了实验。这种动物模型表达了一种叫做pit的基因，这是果蝇的IRF2BPL。

贝伦说:“我们的研究表明，这种被称为坑的基因在果蝇的大脑中广泛表达。”贝伦也是德克萨斯州儿童医院简与丹·邓肯神经研究所的成员。“在果蝇的早期发育中，完全失去凹坑是致命的。有趣的是，我们发现，随着果蝇年龄的增长，部分敲掉凹坑会导致神经退行性变，逐渐影响运动功能。所以，人类和苍蝇之间的一个共同特征是，两者都是一种进行性神经退行性疾病。”

研究人员还研究了细胞水平上发生的事情，特别是只在果蝇眼睛中的光敏神经元或感光器中敲下凹坑的后果。

Marcogliese说:“我们观察到，当果蝇年轻时，光感受器是正常的，但在年老的果蝇中显示出退化的迹象。”“电子显微镜研究显示了许多改变的细胞结构和脂滴的积累，这已知会对神经元功能产生负面影响。”

此外，研究人员对果蝇进行了基因改造，以表达在患者身上发现的突变的IRF2BPL基因。在果蝇中表达严重的无意义突变会导致功能的严重丧失，而在人类中引起更微妙的神经系统疾病的一种错义突变的表达会导致果蝇的部分功能丧失。

Marcogliese说:“总的来说，我们的研究结果表明，IRB2BPL和pit是人类和果蝇神经系统的重要基因，它们的丢失或破坏会导致各种神经系统疾病。”“接下来，我们想找到改善或预防这种情况的方法。”

Pena说:“临床医生-研究人员的合作关系特别令人兴奋，因为在果蝇上的工作提供了额外的令人信服的证据，证明IRF2BPL是神经发育和维持的重要蛋白质。”“在果蝇上的工作也至关重要，它为将IRF2BPL中的变异分类为可能的诊断提供了信息。”

“我们的下一个目标是果蝇研究导致神经退行性变的生物学过程，并开发出人类疾病的小鼠模型，我们可以在其中测试潜在的疗法，”贝伦说。