2018年8月30日

预测剪接错误如何影响疾病风险

没有人知道一天，甚至一个小时，我们体内数万亿个细胞需要制造多少次蛋白质。但我们知道它一直在进行，而且规模巨大。我们还知道，每当这种情况发生时，细胞核中就会发生编辑过程。它被称为RNA剪接，确保发送到细胞蛋白质工厂的RNA“指令”与我们基因中编码的蓝图精确对应。

由冷泉港实验室(CSHL)教授Adrian Krainer和助理教授Justin Kinney领导的研究人员正在梳理指导细胞如何处理这些RNA信息的规则，从而能够更好地预测特定基因的影响突变影响这个过程。反过来，这将有助于评估某些突变如何影响一个人的患病风险。

剪接从基因原始的、未经编辑的RNA拷贝中去除被称为内含子的中断片段，只留下外显子或蛋白质编码区。人类基因组中有超过20万个内含子，如果它们被不精确地拼接出来，细胞就会产生有缺陷的蛋白质。结果可能危及生命:大约14%与人类疾病有关的单字母突变被认为发生在标记的DNA序列中基因内区基因组中的位置。

细胞的剪接机制寻找“剪接位点”，以正确地从原始RNA信息中去除内含子。整个基因组的剪接位点是相似的，但不完全相同，微小的变化并不总是损害剪接效率。为拼接的网站Krainer说:“我们知道，在内含子的第一个和第二个(dna字母)位置，突变有非常强的影响。内含子其他地方的突变可能会产生显著影响，也可能没有影响，或者介于两者之间。”

这使得很难预测疾病相关基因剪接位点的突变将如何影响患者。例如，BRCA1或BRCA2基因突变会增加女性患乳腺癌和卵巢癌的风险，但并不是每一个突变都是有害的。

在第一作者、Krainer实验室博士后Mandy Wong领导的实验中，该团队用每一种可能的DNA字母组合创建了5'剪接位点，然后测量相关的内含子从更大的RNA片段中去除的情况。在他们的实验中，他们使用了三个疾病相关基因的内含子——brca2和两个突变导致神经退行性疾病的基因，IKBKAP和SMN1。

在这三种基因的每个内含子中基因，该团队测试了超过32000个5'拼接位点。他们发现，在不同的内含子中，特定的DNA序列对应着相似的剪接效率或低效率。这是朝着做出一般性预测迈出的一步。但他们也发现，每个基因的其他特征——更大的背景——倾向于改变每个特定情况下的影响。换句话说:在给定的5'剪接位点内的突变如何影响剪接在某种程度上是可以预测的，但也受到剪接位点本身以外的环境的影响。