团队定义了行动的机制的关键基因异常在尤因肉瘤
马萨诸塞州总医院(MGH)的一个研究小组利用表观基因组编辑工具来研究驱动尤因sarcoma-the第二最常见的基因异常骨癌在儿童和年轻adults-unleashes肿瘤的生长。在《华尔街日报》在他们的论文中基因与发展研究人员表明,阻止该融合蛋白EWS-FLI1绑定并激活特定基因组中“增强”网站防止基因的表达,促进肿瘤的生长。
“我们之前显示绑定的EWS-FLI1 GGAA基因组中微卫星重复这些网站转换成活性增强剂”米格尔·里韦拉说,医学博士,MGH病理学和癌症研究中心报告的文章的第二作者。“现在我们已经使用新的表观基因组编辑工具关掉个别微卫星和证明他们有重要的功能在控制附近的表达基因这是至关重要的肿瘤增长。”
尤因肉瘤是由遗传引起的改变称为染色体易位的22号染色体基因EWS融合到11号染色体基因FLI1,导致融合蛋白EWS-FLI1的一代。一个2014癌症细胞研究和布拉德利·伯恩斯坦,医学博士,博士也MGH病理学和癌症研究中心,发现EWS-FLI1可能导致肿瘤生长的两个属性:转换中常见的微卫星DNA repeats-repetitive元素的基因组转化为有活性增强剂刺激其他基因的表达和镇压的其他因素的调节基因的转录。从本质上讲,EWS-FLI1这两个步骤在天然气和起飞刹车肿瘤的生长。
目前的研究旨在直接测试之间的联系微卫星由EWS-FLI1激活癌症相关基因的表达和肿瘤生长。研究人员关注GGAA microsatellites-repeats鸟嘌呤核苷酸和adenine-that通常不活跃,但在尤因肉瘤由EWS-FLI1绑定并激活。
研究者使用一种小说CRISPR-based系统给网站带来阻遏模块毗邻GGAA微卫星在尤因肉瘤细胞,显著减少邻近基因的表达认为刺激肿瘤的生长。相比之下,镇压GGAA重复在癌症细胞不表达融合蛋白没有对基因表达的影响。最后,沉默一个特定的重复监管表达式SOX2,作为癌基因的转录因子,导致显著降低尤因肉瘤小鼠肿瘤的大小。
“找到监管等地区增强剂是专门用于肿瘤基因组中,但不是在正常细胞可能指向新治疗的机会,”里维拉说,哈佛医学院病理学助理教授。“我们现在努力识别重要的其他肿瘤特异性增强剂肿瘤的生长在尤因肉瘤和其他类型的癌症。"
更多信息:Gaylor布雷et al,表观基因组编辑的微卫星重复定义肿瘤特异性增强器功能和依赖关系,基因与发展(2018)。DOI: 10.1101 / gad.315192.118
