新发现的表观遗传控制的关键大脑蛋白质在记忆强化

了解记忆是如何形成和被检索的，对精神疾病、神经疾病和神经退行性疾病都有应用，可能有助于减轻精神疾病中的适应性不良记忆。

有两个广泛的发现内存再巩固，即对近期记忆的检索和强化。第一个广泛的发现是，在记忆重新巩固过程中，翻译控制的变化——从激活的蛋白质形成新蛋白质的过程基因-出现在大脑中与记忆形成相关的区域。第二个广泛的发现是表观遗传机制——各种已知的分子修饰可以在不改变DNA序列的情况下改变基因的活性——也以某种方式积极参与了记忆的重新巩固或强化。

现在，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员描述了一种将表观遗传变化与翻译控制联系起来的新机制。在神经科学杂志他们报告了在恐惧记忆重新巩固过程中，大鼠脑海马体中几个特殊的表观遗传变化是如何通过一种名为Pten的基因控制大脑神经元翻译的下游调节的。受PTEN酶水平变化影响的下游靶点是AKT-mTOR通路，这是参与记忆再巩固的主要翻译控制通路之一。PTEN已经被认为是AKT-mTOR的一种有效抑制剂，但此前并未与记忆的表观遗传控制联系起来。

“这些发现对于治疗记忆障碍，比如创伤后应激障碍，可能是至关重要的，”UAB神经生物学系副教授Farah D. Lubin博士说。“创伤后应激障碍被认为是由恐惧记忆无法消除引起的。在重新巩固的过程中改变这些记忆可以帮助将这些记忆与创伤较小的环境重新联系起来。”

记忆巩固是指在大脑中首次获得记忆后，将其稳定下来的过程。当记忆被检索时，就会发生记忆再巩固，记忆可能会被修改或加强。

在卢宾领导的这项研究中，研究人员发现，对大鼠进行情境性恐惧记忆的检索，会短暂地增加酶EZH2的水平，这种酶已知会给组蛋白添加甲基。组蛋白是一种帮助在染色体中包装和排列DNA的蛋白质，它们也在表观遗传基因调控中发挥作用。随着EZH2的增加，研究人员发现组蛋白H3的甲基化增加，特别是组蛋白H3的赖氨酸27氨基酸上增加了三个甲基。组蛋白的三甲基化被称为H3K27me3，与PTEN酶水平的降低相关。

对Pten基因DNA编码的检测显示，Pten基因启动子和编码区H3K27me3结合到DNA的水平增加，DNA甲基化也增加。DNA甲基化是另一种形式的表观遗传控制，组蛋白表观遗传变化和DNA表观遗传变化都表明Pten基因的转录沉默。

UAB的研究人员接下来使用小干扰RNA (siRNA)敲除基因。通过敲除实验，他们发现H3K27me3和PTEN的水平似乎直接控制着AKT-mTOR通路。

海马体是大脑的记忆巩固区域，如果海马体中H3K27me3甲基转移酶Ezh2的基因被敲除，那么在记忆重新巩固过程中PTEN的降低和AKT-mTOR的激活就会被阻止。但当Ezh2和Pten基因同时被敲除时，AKT-mTOR通路被激活。

Lubin说:“在目前的研究中，我们发现H3K27me3调节了记忆再巩固过程中mTOR磷酸化所必需的Pten抑制。”“因此，我们发现了一种新的表观遗传途径，对调节翻译至关重要控制记忆重新巩固的机制。”

与Lubin合著的论文称，“EZH2甲基转移酶活性控制恐惧期间Pten表达和mTOR信号记忆重塑的研究人员是来自UAB神经生物系的Timothy J. Jarome, Gabriella A. Perez, Rebecca M. Hauser和Katrina M. Hatch。

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