在尿液细胞外RNA可能为肌肉萎缩症提供有用的生物标志物

马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员发现,细胞外的RNA (exRNA)尿液中可能的生物标记物来源两种最常见的形式的肌肉萎缩症,无创治疗药物是否有提供信息所需的对分子水平的影响。这份报告发表在在线杂志自然通讯是第一个表明尿液exRNA可以用来监控系统性疾病,不直接影响到泌尿道。

“我们的发现可以促进药物开发提供一个方便、无痛和相对低成本的分析,可能减少并最终消除需要多个入侵肌肉活检跟踪疾病活动和治疗反应,”惠勒瑟曼博士说,MGH神经学部门,报告的资深作者。“尿exRNA监测可以确定一种药物是否达到目标之前的临床影响肌肉函数可以被检测到,可能使早期识别是否可能需要剂量调整,东西是不可能侵入性肌肉活检。”

有几种类型的肌肉萎缩症,所有这些导致进行性肌无力和肌肉的损失。杜氏肌营养不良症(DMD)是最常见的形式,与症状通常开始在5岁以下的儿童。肌强直性肌营养不良症(DM)是最常见的成人和有两个subtypes-DM1 DM2形式。每个表单是由不同的基因突变引起的。DMD的突变影响肌营养不良蛋白的基因,蛋白质必不可少的肌肉纤维的强度。DM1 DM-associated DMPK基因突变和CNBP DM2-involve过度重复基因的核苷酸,导致RNA分子的异常处理。

与DM1相关的突变影响RNA拼接,删除非编码片段的过程从一个RNA分子。通常一个基因可以产生几种不同的蛋白质,差异是由可变RNA剪接模式。DM1突变干扰适当拼接的其他蛋白质,RNA编码的RNA剪接变体和分析肌肉活检被用来确定患者的疾病严重程度。在动物模型中,拼接变异在肌肉组织被用来表明潜在的治疗方法是否达到他们的目标分子。评估疾病严重程度和微创方法治疗反应可以扩大患者的数量可以接受治疗药物或参与临床试验。例如,最近的一次DM1药物临床试验是局限于成人患者中部分,因为需要重复肌肉活检。

通过血液和体液尿液在泡沫膜囊泡,exRNA包括信使,非编码,和微rna分子,可以反映突变,缺失和其他分子变异。几个muscular-dystrophy-associated核糖核酸或蛋白质生物标记物已确定在病人的血液。尽管似乎不太可能exRNA从骨骼和心脏肌肉组织受DM1可以通过肾脏的过滤系统进入尿液,尿液是这样一个方便的液体,惠勒的团队分析了囊泡为exRNAs来自血液和尿液,可能反映了DM1突变的结果。

他们的实验比较尿exRNAs DM1患者,患者两个其他形式的肌肉萎缩症和影响控制志愿者找到10个记录,或者拼接DM1患者特有的模式,其中大部分先前发现的病人肌肉活检。复合生物标志物将这10个成绩单是100%准确区分DM1患者影响控制在一个不同的组的参与者。样本从未经处理的DM1患者几个月显示一致性的拼接在一个单独的模式,建议重复抽样可以准确反映疾病状态和治疗反应。

一起开发一个更精确的测定快速测量的替代RNA拼接在尿液和其他体液,球队显示总RNA剪接模式从尿液中的细胞是不同的和更少的有用生物标记比exRNAs和发现,血液不能区分exRNAs DM1病人和控制。他们还发现,一些尿液的拼接模式exRNA成绩单反映DM1症状的严重程度,这一小群DM1突变患者无症状有尿exRNA拼接模式之间的有症状的患者和控制的影响。

一群药物评价治疗DMD的肌营养不良蛋白基因的操纵拼接以删除一个特定exon-a蛋白质编码段RNA-producing缩短,但部分功能版本的肌营养不良蛋白的蛋白质。MGH团队表明尿液exRNAs从六个治疗DMD患者准确反映了特定的基因突变在每个病人。在两个模式病人接受治疗与eteplirsen-an fda DMD药物诱发的跳过目标exon-analysis尿液exRNA能够证实药物达到了分子的目标,首次确认没有提供肌肉活检。

“我们在尿液的演示针对疾病的剪接变体exRNA建议的价值biofluids小说作为一种识别剪接变体可以帮助相关基因变异与一些疾病的症状的非侵入性生物标志物用时,”惠勒说,哈佛医学院神经病学助理教授。“这些发现支持的研究exRNA从尿液、血液或脑脊液作为生物组织切片的替代品在其他条件改变RNA splicing-including其他类型的肌肉萎缩症、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症”。