新的高通量筛查研究可能为未来的帕金森病治疗开辟道路

帕金森病(PD)是世界上最常见的运动障碍。帕金森病患者表现为颤抖、僵硬、行动迟缓和行走困难。这是一种神经退行性疾病，由大脑中多巴胺能神经元的丧失引起。目前，PD无法治愈，甚至无法停止，但症状可以在一定程度上得到治疗。可能PD的单一最重要的原因是原生未折叠蛋白α-突触核蛋白(αSN)的聚集。αSN既能形成小的寡聚络合物(αSOs)，也能形成大的纤维沉积;αSOs被认为是毒性最强的物种。阻止或减少αSN聚集可能是阻止PD发展的好方法。到目前为止，由于αSN的聚集非常不规则和多变，因此很难筛选大量的化合物来识别潜在的聚集抑制剂;早期αSOs也很难检测。

然而，在新的筛选策略中，研究人员首先开发了一个聪明的技巧，使用“肥皂”分子十二烷基硫酸钠以更可预测的方式使αSN聚集。为了检测聚集物，他们使用了Förster共振能量转移(FRET)，这是一种广泛用于测量分子内部和分子之间距离的技术。通过这种方法，他们能够筛选出746,000种化合物抑制αSN聚集的能力。

通过筛选结果，他们提出了一系列新颖的、结构多样的小化合物，这些化合物既可以阻止αSN聚集，也可以加速αSN聚集。六种最佳的抑制剂具有共同的核心结构，这些化合物都与αSN的第一部分相互作用，称为n端区域。

结果在两个方面令人兴奋。首先，识别出的抑制分子可能是开发PD治疗的有用起点。其次，这些化合物还可以用来研究αSN是如何形成的聚合影响帕金森病的发展，从而更多地了解帕金森病的分子基础。