线粒体DNA的变化控制核DNA突变是如何表达的心肌病
![Credit: CC0 Public Domain DNA](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2016/5733573d86890.jpg)
不同的线粒体DNA,细胞内的能源生产结构,可以确定心脏病的严重程度和发展引起的核DNA突变。一项新的研究发现,当一个核DNA (nDNA)突变是结合不同轻微变异的线粒体(mtDNA)在小鼠体内,心脏疾病的严重程度是明显不同的。一个心脏病mtDNA变异显著恶化,而另一个mtDNA变体授予保护心脏的损害。
更好地了解这些遗传相互作用最终可能允许改进诊断和治疗患者心肌病,领先世界的原因心失败。
“当人们认为基因变化,他们最常考虑的基因突变和变异在核dna熟悉在细胞核内,”研究负责人道格拉斯·c·华莱士说,博士,线粒体和外遗传性医学中心主任在费城儿童医院的。“但在线粒体DNA可能对疾病症状产生深远的影响,这取决于它与核DNA。这个研究描绘了一些这些流程在心肌病的发展。”
华莱士和他的同事们,包括论文的第一作者麦奇j .麦克马纳斯博士,也来自砍,描述他们的工作在网上论文8月30日,2018年的《华尔街日报》细胞代谢。
像许多其他代谢和退化性疾病,心肌病,一群疾病的特征是心脏肌肉的逐步削弱,可以大幅进步缓慢或变得严重,甚至在患者共享相同的致病突变。一个例子是核基因的突变引起的心肌病ANT1。“这样广泛的表型变异不是用经典的孟德尔遗传学的管理原则来解释,”麦克马纳斯说。“因为mtDNA扮演自己的规则,它可以是基因拼图中缺失的一个环节。”
麦克马纳斯补充说,这种可变性来自一个线索2013年的研究中,华莱士和他的同事们mtDNA变异与心肌病进展在门诺派教徒家庭在宾夕法尼亚州心脏病引起的隐性nDNA突变。科学家发现疾病之间的联系,mtDNA haplogroups,古老的血统,反映人类的祖先的迁移,一个长期研究的焦点华莱士在他开创性的整个职业生涯的线粒体基因。
然而,这种临床相关性没有提供确凿证据证明mtDNA决定nDNA expressivity-the程度变异产生健康影响。为此,研究小组开发了小鼠模型与特定的变化mtDNA和杂交Ant1——老鼠,相当于人类的基因ANT1变异与心肌病。
25一mtDNA变异氨基酸的改变(P L)基因ND6(ND6P25L);其他mtDNA变异改变了氨基酸421 (V)的基因细胞色素氧化酶(细胞色素氧化酶V421A)。在隔离,每个线粒体变异只有温和的对小鼠心脏功能的影响,但他们表现出明显不同的影响当他们与核基因突变。
Ant1与mtDNA——动物ND6P25L变异迅速,岁死于心脏衰竭,而与mtDNA动物细胞色素氧化酶V421A变体寿命更长,更好的心脏功能。该小组随后在分子水平上研究这种关系的基础。有趣的是,mtDNA变异改变线粒体的形状和大小在相反的方向。当结合nDNAAnt1,这些变化的形态赋予mtDNA符合各自功能的后果。Ant1——老鼠ND6P25L变异较小,异常线粒体和增加年龄相关性活力下降。Ant1——老鼠细胞色素氧化酶V421A变异大的线粒体,更好的健康和生存。
鉴于mtDNA变异心肌病表型的严重性决定,下一个问题是是否mtDNA变化也可以解释与年龄有关的症状的发作。“在正常老化,细胞失去清除和替换有缺陷的线粒体的能力,这可能会导致增加mtDNA损伤和突变的积累,”麦克马纳斯说。“决定如果这是这样,我们测量体细胞mtDNA突变水平的寿命mtDNA-nDNA组合菌株。是几乎完美的相关性:体细胞突变预测心肌病的严重程度和死亡率。”Thus, the accumulation of somatic mtDNA突变可以考虑延迟性和进步的年龄相关性疾病。
虽然是必要的,以确定后续研究密切研究结果在动物预测人类相似的过程,目前的研究提供了一种新的动物模型进一步研究未来可能的临床治疗。举个例子,有一些迹象表明,生理的异常ND6P25L- - - - - -Ant1——老鼠可能包括缺陷线粒体融合(线粒体适应压力的方式),在自噬,细胞的正常清理过程。如果是这样,未来心肌病患者相应的遗传风险可能受益于未来的治疗增加这些功能。
“这项研究证明mtDNA变异可以解释经典的孟德尔疾病基因的看似异常的行为。因此,描述mtDNA变化应该是一个重要的兼职核DNA的研究疾病,”华莱士。“这一发现可能提供机会开发新策略来治疗心脏病,并可能受到其他条件的核和线粒体基因之间的相互作用。”
更多信息:麦奇j .麦克马纳斯等人的线粒体DNA变异决定表现性和核DNA的突变导致心肌病,细胞代谢(2018)。DOI: 10.1016 / j.cmet.2018.08.002