研究人员解决中央的神秘令人困惑的高危白血病

圣裘德儿童研究医院调查揭开了起源和确定突变与一种令人费解的急性白血病有关。今日出现的具有里程碑意义的研究是一种进步在线发表在《华尔街日报》自然奠定了基础,更有效的治疗癌症的高危患者。

研究集中在混合表型急性白血病(MPAL)的亚型急性白血病约占3%的每年估计有3500儿童急性白血病诊断的病例在美国MPAL也发生在成人中。治疗很复杂因为MPAL不干净地融入一个诊断,但包括功能急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病(aml)。这些标记,帮助确定治疗,有时改变随着时间的推移或治疗,在某些情况下足以改变诊断从MPAL AML,反之亦然。

“所有和AML有非常不同的治疗。但MPAL功能的,所以的问题是如何最好地治疗MPAL一直挑战白血病患者社区互长期生存患者已穷,”医学博士说,黑带大师查尔斯Mullighan圣裘德病理部门的成员。购物他和弘人Inaba医学博士博士,助理圣裘德肿瘤学部门的成员,研究相应的作者。年轻MPAL长期生存患者47 - 75%,相比90%以上为年轻患者和AML的75%到65。

发现

在这项研究中,研究人员发现突变,定义两个最常见的MPAL亚型,B /骨髓和T /骨髓。调查人员还报告证据表明,一些MPAL患者可能受益于现有的靶向治疗,包括针对酪氨酸激酶FLT3抑制剂。这种酶使白血病细胞生长。

科学家们还显示,突变出现在发展“不成熟”的血液细胞,包括造血干细胞(血液)产生所有其他血细胞类型。发现有助于解决不明原因的标志MPAL-why白血病细胞骨髓和淋巴功能。相比之下,所有和AML涉及单一类型的骨髓或血液淋巴细胞。

成立“这些发现表明,突变发生在血细胞发育早期,在造血干细胞在某些情况下,和结果在急性白血病骨髓和淋巴细胞的特点,”托马斯·亚历山大说,医学博士圣裘德,以前和现在的北卡罗莱纳大学教堂山分校。亚历山大,朝晖顾博士,Ilaria雅克布奇,博士,病理学,圣裘德部门都是第一作者。

Iacobucci单细胞测序技术用于跟踪突变造血干细胞在T /骨髓MPAL亚型患者和患者的M /骨髓MPAL亚型。病人有不同的基因改变。

更广泛地说,这项研究增加了癌症遗传学的证据来支持一个模型的血液系统开发开发血液(祖)细胞的命运决定在之后的发展过程比以前认为的。

“这些结果提供一个飞跃了解这种疾病,它提供了一个基于基因框架设计临床试验MPAL开发更有效的治疗,”Inaba说。

根据结果,研究人员提出了更新世界卫生组织的急性白血病的分类包括三个新的MPAL亚型。它们包括两个亚型其签名WT1基因的突变和ZNF384被确定在本研究中。

新一代测序

这些发现来源于可能MPAL的最全面的基因组分析。调查人员使用下一代sequencing-including全基因组、全外显子组和核糖核酸测序技术分析115白血病样本与MPAL儿科患者。在美国研究中心和其他组织、欧洲、以色列、亚洲和澳大利亚提供了样本。

外显子组的部分基因组蛋白质编码区域。基因的RNA序列提供了一个快照被表达。结果包括由适用的治疗研究生成的数据来生成有效的治疗方法(目标)国家癌症研究所的倡议。

MPAL突变

四个亚型MPAL先前识别,但直到这个研究T /骨髓的遗传基础和B /骨髓亚型还是一个谜。

研究人员表明,T /骨髓和B /骨髓遗传学上截然不同的亚型,但其他白血病亚型有相似之处。

例如,WT1最常在T /骨髓MPAL突变转录因子基因。WT1也经常改变所有被称为早期t细胞前体的亚型。研究人员做了更细致的观察,发现早期T细胞前体和T /骨髓MPAL共享其他分子的相似之处和可能受益于类似的治疗,包括靶细胞信号通路的治疗。

相比之下,48%的B /骨髓MPAL病例在转录因子基因ZNF384进行重组。基因重排也被报道在b的情况下。当研究人员做了更细致的分子看例B和B /骨髓MPAL ZNF384重组,他们发现疾病是没有区别的。

“这是生物学和临床重要,”Mullighan说。“调查结果显示ZNF384重排定义了不同的白血病亚型和变更应该用于指导治疗。”

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