皮肤结构和淋巴系统的年龄相关变化促进黑色素瘤的转移

威斯塔研究所(the Wistar Institute)的两项研究表明，在自然衰老过程中发生的皮肤结构和淋巴系统的变化为黑色素瘤转移创造了有利条件。这些变化是由老化过程中细胞外基质的一部分HAPLN1蛋白的损失引起的。这些研究连续发表于癌症的发现．

年龄大是一个消极的预后因素黑素瘤，与无法治愈的远处转移的发生频率较高有关。Ashani Weeraratna博士，Ira Brind教授，Wistar免疫学、微环境和转移项目的联合负责人，及其团队长期关注衰老如何影响黑素瘤微环境，或肿瘤的生态系统，包括免疫细胞，成纤维细胞，血液和淋巴管，以及信号分子，以了解年龄相关的变化如何促进肿瘤进展和治疗耐药性。

在这些新的研究中，Weeraratna实验室及其合作者描述了发生在皮肤和淋巴管周围的细胞外基质(ECM)中的结构变化，这些变化通过影响肿瘤细胞和免疫细胞的运输促进黑色素瘤细胞向远处扩散。他们还发现HAPLN1蛋白在这些变化背后的分子机制中起着重要作用。

在一项研究中，研究人员专注于皮肤真皮层成纤维细胞产生的ECM，并观察到许多ECM蛋白表达水平的巨大变化，特别是HAPLN1。

两项研究的资深作者Weeraratna说:“随着年龄的增长，我们皮肤中发生的结构变化并导致皱纹的出现，也是老年黑色素瘤患者转移风险增加的原因。”“随着年龄的增长，支撑我们皮肤的纤维网络失去了年轻皮肤特有的‘篮子状’组织，变得更松弛。在肿瘤环境中，我们认为它是一种屏障帮助控制肿瘤细胞通过抑制它们的运动，同时有利于免疫细胞浸润到肿瘤块。在老年患者中，由于HAPLN1的缺失，这种屏障变得不那么有效。”

Weeraratna及其同事通过在三维人类皮肤重建模型和小鼠皮肤模型中操纵HAPLN1的表达水平，发现HAPLN1的缺失创造了一个有利于肿瘤细胞逃逸的微环境，同时阻碍了抗肿瘤免疫细胞，特别是CD8+ T细胞的运输。因此，在黑色素瘤小鼠模型中，在肿瘤周围注射重组HAPLN1可降低肿瘤的大小和转移能力肿瘤．

在第二项研究中，Weeraratna和同事表明，年龄相关的淋巴管完整性损失允许黑色素瘤细胞更容易逃离淋巴系统和近端淋巴结到达远处的部位。结果表明，这一过程也与HAPLN1的丢失有关，这导致了与文献中描述的相似的情况皮肤:细胞外基质其中淋巴管被嵌入，减少了淋巴内皮细胞对其结构支撑的锚定，从而导致通透性增加。

Weeraratna说:“众所周知，老年黑色素瘤患者的淋巴转移发生率比年轻患者低，但远端内脏转移的发生率更高。”“我们的观察表明，年龄越来越大淋巴管而淋巴结作为控制转移的屏障效率较低细胞这可能是观察结果的基础。”

在这种情况下，将重组HAPLN1注射到老年黑素瘤小鼠的引流淋巴结中，增加了淋巴微转移的几率，同时降低了肺转移的频率，这表明对黑素瘤的控制转移性细胞在局部淋巴系统中，当结合手术切除前哨时可能具有治疗意义淋巴结．

综上所述，这两项研究支持HAPLN1作为长期生存的预后因素和潜在的新治疗途径的新作用。

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