更多的线索揭示了正常乳房变化和浸润性乳腺癌之间的联系
由乔治敦隆巴迪综合癌症中心的研究人员领导的一个研究小组详细描述了一个自然而戏剧性的过程——乳腺的变化以适应母乳喂养——如何使用一种分子过程来促进恶性前乳腺细胞的存活。
他们的老鼠研究发表在细胞死亡发现研究表明，在护理间歇期间起作用的一个关键开关控制着是否乳房细胞一直提供牛奶的动物要么存活，要么死亡。促生存途径可能是正常途径的一个例子，它可以被癌前细胞所吸收，包括那些可能变成癌症的细胞乳腺癌研究人员说。
如果是这样的话，研究结果可能提供了一种策略来阻止导致癌症的部分途径，该研究的主要作者Anni Wärri博士说，他是乔治敦大学医学中心和芬兰图尔库大学的兼职教授。
她说:“这项研究首次确定了分子开关——激活自噬的未折叠蛋白反应(UPR)——它控制着产乳乳腺细胞的命运。”
事实上，自噬是一种常见的细胞管理功能，用于保持细胞存活或标记它们的破坏，这在癌症研究中很重要，因为自噬的促生存功能在许多不同类型的肿瘤中都被视为关键。研究人员进行这项研究是因为自噬在乳腺癌和正常乳腺生理中的作用尚未确定。
“目前还不清楚导管细胞存活或死亡之间的这种关键转变是如何被调节的。早期的研究集中在另一种途径——细胞凋亡，一种不同形式的细胞死亡。我们表明，细胞凋亡途径与UPR/自噬开关是分开的，尽管这两个过程显然是共同作用的，”该研究的高级研究员罗伯特·克拉克博士说，他是乔治城隆巴迪乳腺癌项目的联合主任，乔治城大学医学中心研究主任
这项研究用小鼠研究了哺乳后乳房重塑的两个阶段——一个被称为退化的过程。他说:“由于退化在所有哺乳动物中都以同样的方式发生，在小鼠身上发现的情况非常接近人类女性乳房的生理机能。”
克拉克补充说，这项研究绝不意味着母乳喂养会让母亲患上癌症。“母乳喂养显然与降低发病率有关乳腺癌风险．这可能是因为在母乳喂养完成后，倾向死亡的编程接管，这可能会导致死亡不正常的细胞．"
研究人员研究的两种退化状态发生在哺乳和断奶期间，他们发现乳房细胞以相反的方式控制这种重塑。
护理期间,乳腺癌细胞在短暂的停顿期间，使用有利于生存的策略来维持导管泌乳。这一阶段被称为“可逆”退化，因为它维持产奶细胞，以便在幼犬再次哺乳时重新合成乳汁。但当幼崽断奶后，细胞会打开“促死亡”开关，通过“不可逆”的退化，将乳腺组织恢复到“正常”的非哺乳状态。
在这项研究之前，研究人员不知道自噬在渐开化过程中是如何发挥作用的，以及它在渐开化的可逆和不可逆阶段有何不同。
研究人员发现，乳管中牛奶蛋白的积累会引发UPR，这是一种自然的细胞过程，它会识别出产生了过多的蛋白质。然后UPR启动自噬的促生存功能，这有助于维持产奶导管细胞的活力。当幼崽再次开始喝水时，哺乳恢复，UPR/自噬降低到基线水平。
然而，当幼鼠断奶时，导管中乳蛋白的大量积聚——产生了深刻的细胞应激，导致自噬转换为促死亡信号，伴随着细胞凋亡的增加，共同导致不可逆的退化。
Wärri说，可能是可逆阶段的促生存信号维持了癌前细胞。
“乳腺组织中可能会产生异常细胞是可以理解的，因为乳腺在一生中会经历许多变化。乳腺导管系统像一棵树。从青春期开始，每个月经周期都会促使这棵树长一点，但它在冬天看起来总是像一棵光秃秃的树。”
“但是树长出了叶子，就像夏天一样，女人怀孕了，然后开始哺乳。导管中的细胞为了产奶而分化。在哺乳期间的短暂休息期间，“叶子”会收缩一点，但在恢复喂食时又会盛开。在断奶后，树会恢复到休眠的冬季状态，”Wärri说。“这种不断变化的状态可能会导致一些异常细胞的积累。”
她说，当自噬帮助异常细胞存活时，癌症可能会起作用。
为了了解起作用的机制，研究人员使用了自噬基因缺陷小鼠模型和野生型小鼠的药物干预研究，以抑制(氯喹)和刺激(衣霉素)自噬。氯喹是一种目前正在进行两项临床试验的药物，旨在预防导管原位癌(DCIS)的扩散。DCIS是导管中癌前细胞的集合，大多数DCIS不具有侵袭性。
他们发现氯喹，一种通常用于预防和治疗疟疾的药物，在复旧过程中抑制自噬。这种作用允许细胞凋亡继续进行，推动乳房恢复到正常的非哺乳状态。克拉克说，这一发现为临床试验提供了支持，测试氯喹在诊断为DCIS的女性中的使用，以控制DCIS。结果与自噬基因缺失小鼠模型相似，退化增强并进展。相比之下，刺激自噬则会产生相反的结果:产奶细胞得以持续，复旧被推迟。
研究人员表示，他们的研究还可能对公众健康产生重要影响。克拉克解释说，这些发现有助于解释为什么撒哈拉以南非洲国家一些服用氯喹治疗疟疾的妇女可能难以母乳喂养。“如果正如我们所相信的那样，氯喹可以使哺乳提前结束，我们可能能够提供替代的短期疗法，在需要时允许母乳喂养。同样，相反的策略，短期使用自噬这种药物可以帮助那些产奶困难或哺乳不规律的女性。”
Wärri说:“乳房重塑和乳腺癌之间的联系是一个巨大的谜题，我们有一个重要的新发现可以添加到这个新兴的图景中。”
