工程酶在临床前试验中消除尼古丁成瘾

斯克里普斯研究所的科学家们成功地在啮齿动物身上测试了一种潜在的新戒烟疗法。

在网上发表的一项研究科学的进步2018年10月17日，科学家们给了尼古丁依赖者老鼠一种工程酶，在尼古丁到达大脑之前分解血液中的尼古丁。治疗迅速降低了动物服用尼古丁的动机，扭转了它们对尼古丁的依赖迹象，并使它们在再次获得尼古丁时不会复发。

斯克里普斯研究所副教授、首席研究员奥利维尔·乔治博士说:“这是一种非常令人兴奋的方法，因为它可以减少尼古丁依赖，而不会引起渴望和其他严重的戒断症状，而且它在血液中起作用，而不是大脑，所以副作用应该是最小的。”

尼古丁依赖使吸烟者一直吸烟，尽管吸烟对他们的健康有害。研究人员估计，大约60%的尝试吸烟的人最终成为了日常吸烟者，而大约75%的日常吸烟者在戒烟后又复发了。

通过阻止烟草烟雾中的尼古丁进入大脑来逆转尼古丁依赖一直被认为是一种很有前途的策略。然而，此前的研究并没有产生能够有效降低血液中尼古丁含量的药物。

这项研究中测试的酶NicA2-J1是由恶臭假单胞菌产生的天然酶的一种版本。斯克里普斯研究所的化学教授、小伊利·r·卡拉威(Ely R. Callaway)的金·简达(Kim Janda)博士实验室对其进行了修改，以优化其效力、在血液中的停留时间和其他药理特性。Janda及其同事在过去几年发表的研究表明，NicA2-J1可以显著降低啮齿动物血液中尼古丁的水平，在一个简单的尼古丁依赖大鼠模型中有效。

在这项新研究中，研究人员在乔治实验室开发的更复杂的动物模型中测试了这种酶，这种模型更好地模拟了人类吸烟者对尼古丁的上瘾。

在一组实验中，实验鼠在一个房间里每天呆21个小时，持续12天。在这个房间里，它们可以按下一个杠杆，给自己静脉注射尼古丁。通过这种方式，他们学会了自我服用尼古丁，并对它产生了依赖。12天后，他们每48小时才能接触一次尼古丁，这导致他们在接触期间出现脱瘾症状，并且每当他们重新获得尼古丁时，他们的摄入量就会增加——这是加深上瘾的典型迹象。

接受最高剂量NicA2-J1 (10 mg/kg)治疗的动物在可能的情况下继续自我服用尼古丁，但表现出非常低的水平血液水平与没有接受酶的对照组相比。的迹象尼古丁戒断，例如对疼痛和攻击性行为的敏感性，与未经治疗的对照组相比，在无接触期间相应减少。

该研究的第一作者、乔治实验室的博士后研究助理Marsida Kallupi博士说:“这就好像他们吸了20根烟，但只摄入了一两根尼古丁，这样就使他们的戒烟过程不那么严重了。”

令人惊讶的是，即使NicA2-J1对尼古丁摄入大鼠的急性作用也是良性的。通常情况下，当动物高度依赖尼古丁时，服用一种突然阻断所有尼古丁活动的药物会引发戒断症状马上。乔治说:“这就像‘突然戒掉冷火鸡’一样——这门课会让你感觉很糟糕。”“然而，这种酶的独特之处在于，它能去除足够多的尼古丁来降低依赖程度，但又能留下足够多的尼古丁来防止动物出现严重的戒断症状。”

尼古丁依赖的另一个特征是，尽管会产生严重的不良后果，但仍会继续寻求尼古丁——对人类吸烟者来说，这些后果包括短期的肺功能和身体健康损害，以及长期的癌症、心脏病、中风和许多其他疾病的风险。George, Kallupi和他的同事们发现NicA2-J1可以减少上瘾大鼠对尼古丁的强迫性动机。当每次用杠杆按压尼古丁时，脚也有30%的几率受到电击时，与未处理的对照组不同，用nica2 - j1治疗的大鼠迅速减少了杠杆按压。

科学家们模拟了另一个关键方面尼古丁依赖他们让大鼠10天不吸尼古丁，然后给它们注射尼古丁，以重新唤醒它们对药物的渴望，并通过杠杆按压恢复它们对药物的渴望。未经处理的大鼠以这种方式增加了大量的杠杆按压，而nica2 - j1处理的大鼠则少得多。当研究人员模仿压力导致人类复发的方式，用一种诱导压力的药物引发复发时，也看到了NicA2-J1同样的有益效果。

在临床前试验中有了这样有希望的结果，斯克里普斯研究小组现在希望将NicA2-J1带入人体临床试验。在此之前，科学家们将进一步优化NicA2-J1作为药物的特性。他们还计划在老鼠身上测试它与varenicline (Chantix)的对比，varenicline是一种阻断药物尼古丁大脑活动，目前被认为是最有效的戒烟药物。