新辅助联合检查点封锁试验对3期黑色素瘤患者产生了高应答率

术前联合检查点封锁(新辅助治疗)在高危3期黑色素瘤患者中产生了高应答率，近一半的患者在手术时没有任何疾病迹象，但副作用发生率高导致试验提前结束。

第二阶段的研究是由德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员领导的。研究结果是免疫检查点封锁治疗黑色素瘤的首次随机新辅助临床试验病人，在自然医学．

患者接受PD-1抑制剂nivolumab或nivolumab与CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab的联合治疗。每种药物都能阻断T细胞的单独开关，释放免疫系统攻击癌症。所有患者术后均接受nivolumab治疗。

在联合用药组中，11例患者中有8例(73%)肿瘤缩小，5例(45%)手术时无疾病迹象(病理完全缓解)，73%有3级副作用，导致64%的患者剂量延迟，一些患者手术延迟。无4级副作用。

在nivolumab组，12例患者中有3例(25%)肿瘤缩小，病理完全缓解，只有8%的患者有3级副作用。两名患者在进行手术前进展到4期转移性疾病。

黑色素瘤医学肿瘤学助理教授、共同第一作者Rodabe Amaria医学博士说:“在这项试验中，单剂抗pd -1治疗与适度的有效率相关，我们担心该手臂的两名患者进展顺利，不能进行手术。”联合检查点封锁的治疗要有效得多，但以显著的毒性为代价。从这次试验中很明显，我们需要进一步优化这种治疗方法。”

所有获得病理完全缓解的患者仍然没有疾病复发的证据。联合组24个月的总生存率为100%，nivolumab组为75%。

“在这种情况下，新辅助方法的优势在于，它可以在治疗后对肿瘤细胞进行间隔评估，以确定这些肿瘤细胞对治疗的实时反应程度，并预测哪些患者可能会经历持续的反应。它还为我们提供了组织资源，以确定为什么肿瘤可能对治疗没有反应，从而在我们了解更多耐药性的同时，调整治疗方案，”该研究的资深合著者、病理学和转化与分子病理学副教授Michael Tetzlaff博士说。

检查点封锁对转移性黑色素瘤有效，并可降低高危3期疾病术后复发的风险。然而，在临床前模型中有证据表明，术前治疗可能优于在辅助设置(术后)给予这些药物。

Amaria和资深作者Jennifer Wargo，医学博士，外科肿瘤学和基因组医学的副教授，通过MD Anderson的登月计划启动了研究者发起的试验，这是一个合作的努力，以加快科学发现发展为临床进步，挽救患者的生命。

由于本研究的结果，该团队重新设计了该研究，以探索nivolumab + relatlimumab (LAG3免疫检查点的抑制剂)的安全性和有效性，Amaria指出，这一组合可能比单独nivolumab更有效，副作用比联合CTLA-4和PD-1阻断治疗更好。

识别反应和耐药性的生物标记物

“这个手术前平台提供了一个理想的环境来研究反应的生物标志物、耐药性机制和这两种常用治疗方案的差异效果，”联合第一作者Sangeetha Reddy医学博士说，他是癌症医学讲师。“在这项研究中，我们确认了已知的反应生物标志物，并观察到新的治疗反应生物标志物，我们现在正在进一步研究。”

对试验期间多个时间点的活检和血液样本的分析显示:

• 淋巴样细胞浸润肿瘤的基线和总突变负荷与治疗反应相关。
• 与基线活检相比，治疗早期活检能更好地预测谁对两种疗法有反应。
• 利用一种新的空间分析技术进行分子分析，发现了多种免疫标记的差异丰度响应和/或抵抗新佐剂免疫检查点封锁。
• T细胞受体测序鉴定了抗PD-1治疗和CTLA-4和PD-1联合封锁的应答者和非应答者的差异模式。PD-1单药治疗的应答者显示出存在但抑制T细胞库的证据，并在治疗过程中进一步扩大，而联合治疗与T细胞库的更多可变变化相关。

该试验与由Christian Blank医学博士和荷兰癌症研究所的Ton Schumacher博士共同领导的试验并行进行，后者在类似的患者人群中测试了CTLA-4和PD-1联合阻断的新辅助治疗与辅助治疗(术后)的使用。

“他们的试验结果是具有挑衅性的，表明接受新辅助治疗的患者的外周血中肿瘤定居TCRs的数量增加，而不是接受辅助检查点封锁的患者，这支持了临床前模型的观察，并表明新辅助治疗方法可能更优越。”沃戈说。

MD anderson领导的这个团队现在正在与世界各地的其他组织合作，组成一个国际新辅助黑色素瘤联盟，以协调这些努力。

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