FDA批准白血病新靶向药物
美国食品和药物管理局(FDA)批准了首个专门用于治疗fms样酪氨酸激酶3 (FLT3)基因突变的复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者的抑制剂药物。具有这些突变的复发或难治性AML患者在复发时对化疗的反应率非常低，因此他们的生存期很差。该批准是基于Alexander Perl博士领导的临床试验，他是宾夕法尼亚大学Perelman医学院和Abramson癌症中心的血液学-肿瘤学副教授。Gilteritinib以XOSPATA的名称出售，由Astellas Pharma, Inc.生产。
Perl说:“今天的批准为一群真正高危的患者带来了一种新的、高效的、耐受性好的治疗选择，直到今天，除了化疗之外，他们还没有特定的治疗方法来治疗他们的疾病。”
美国癌症协会(American Cancer Society)估计，今年美国将有约1.9万名AML患者被确诊。FLT3是AML中最常见的突变基因，大约30%的患者白血病细胞中都有FLT3基因。FLT3基因在正常骨髓细胞中表达，并调节血细胞的有序生长以响应日常需求。然而，当FLT3基因在白血病细胞中发生突变时，癌细胞就会以不受控制的方式生长，除非用gilteritinib等药物关闭FLT3的功能。
Gilteritinib是一种患者每天服用一次的药片，研究表明它可以抑制AML患者两种最常见的FLT3突变的活性。第一种称为FLT3内部串联复制(FLT3- itd)，与侵袭性疾病行为、频繁复发和缓解时间短有关。在目前的治疗方法下，复发或难治性FLT3-ITD突变AML患者的总生存期平均约为4个月。为了降低复发风险，肿瘤学家通常建议对FLT3-ITD的AML患者采用最积极的化疗方法，包括骨髓移植。gilteritinib靶点的第二个FLT3突变发生在该基因的酪氨酸激酶结构域(TKD)中，并与先前开发的许多FLT3抑制剂的耐药性相关。
FDA批准gilteritinib的部分原因是基于一项名为ADMIRAL的随机三期临床试验的数据，该试验由Perl在宾夕法尼亚大学领导。该试验的中期分析显示，与随机接受标准化疗的患者相比，接受吉替替尼治疗的患者完全缓解(CR)或CR伴部分血液学恢复(CRh)明显更多。ADMIRAL试验本身仍在进行中，详细的反应和总体生存数据预计将在明年公布。
2017年，一项名为CHRYSALIS的早期首次人体1期和2期试验的结果发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上，Perl是主要作者。该试验涉及252例患者，结果显示，49%的复发或难治性既往化疗和FLT3突变的AML患者对gilteritinib有反应，他们的中位生存期超过7个月。没有FLT3突变的患者很少对该药物有反应(12%)，这证明gilteritinib是突变FLT3的选择性抑制剂。该试验还表明该抑制剂通常具有良好的耐受性。gilteritinib最常见的三种副作用是41例(16%)腹泻，37例(15%)疲劳，33例(13%)肝酶检测异常。这些症状的严重程度一般较轻，只有25名患者(10%)因副作用而不得不停止治疗。
Perl说:“虽然我们正在等待ADMIRAL的最终分析，但现有的gilteritinib数据显示，与传统化疗相比，它的副作用更少、更温和。”他还指出，gilteritinib是在门诊使用的，这使得患者更容易接受治疗。
“通常情况下，挽救性治疗是用来稳定侵袭性白血病患者之前接受治疗骨髓移植我们希望它能治愈，”Perl说。“拥有像gilteritinib这样低毒但高活性的药物，意味着复发或难治性患者不仅更有可能接受移植，而且他们在移植时保持更强壮，能够更好地承受手术和康复。”
最后，Perl指出，患者已经能够恢复gilteritinib作为移植后的持续治疗，这可能为降低复发率提供额外的保护。
虽然目前FDA的批准仅限于复发或难治性FLT3突变AML患者的治疗，但仍在进行中临床试验宾夕法尼亚大学的研究人员正在研究是否将gilteritinib添加到新诊断的初始治疗中病人FLT3突变的AML可以提高缓解率，防止复发，提高生存期。
