基因疗法可以帮助孩子克服癫痫:Angelman综合征?

如Angelman综合征是一种遗传疾病没有治愈。儿童成长与严重智障和一系列其他问题,可以说是最严重的癫痫发作。现在北卡罗来纳大学医学院的科学家们已经发现有证据表明,基因疗法可以预防癫痫易感性增强。

发表在《临床研究杂志,研究标志着第一次科学家能够减少癫痫易感性在老鼠通过激活休眠的副本UBE3A基因可以替代有缺陷的突变体的版本。替换有缺陷的基因在青少年减少癫痫发作,替代缺陷基因在成年小鼠没有效果。

北卡罗来纳大学的科学家们还发现证据表明这个基因的丧失:Angelman综合征影响正常活动促进癫痫的抑制neurons-cells通常保持大脑回路被过度刺激。

“这些发现应该在开发和测试非常有用:Angelman综合征的治疗方法,”资深作者本杰明·d·Philpot说,博士,基南特聘教授的细胞生物学和生理学、北卡罗来纳大学神经科学中心副主任,UNC自闭症研究中心的成员。

如Angelman综合征,命名的儿科医生在1965年第一次描述了,折磨大约每20000人中有一个人,这意味着有16000多人综合症仅在美国。综合征是由单个基因功能的丧失,UBE3A,但是有一个奇怪的扭曲:UBE3A的突变或删除副本是一个继承了病人的母亲。这个产妇复制是至关重要的在神经元因为原因仍然unknown-the父亲的副本UBE3A沉默在这些细胞通过一种称为基因组印记的机制。

UBE3A编码一种蛋白质,这种蛋白质在一个重要的细胞废物处理和基因调控系统。正是缺少这种蛋白在神经元如何导致如Angelman综合征尚不清楚。尽管如此,科学家们一直致力于候选疗法恢复UBE3A活动神经元,从而防止或逆转疾病的部分或全部的功能。在这些特性是癫痫,折磨:Angelman综合征患者中,约90%的人通常不标准抗癫痫药物反应良好。

某些方面疾病的反映异常的产前和产后早期发育,而且可能永远都不会有可逆年出生后开始治疗。但是癫痫常常才开始:Angelman患者年龄2或3,表明早期生活替代UBE3A可能治愈或预防它。Philpot和他的同事们决定研究早期基因恢复需要的地方。他们利用一个如Angelman综合征小鼠模型,研究人员插入一个工作副本的UBE3A基因会潜伏在大脑细胞,直到科学家与化学开关打开它。

科学家发现,打开UBE3A未能阻止或扭转高易感性在成人癫痫:Angelman老鼠。然而,打开三周大的老鼠时的基因使他们像普通小鼠抗癫痫发作。

“三周的年龄鼠标对应于童年早期人类,这表明可能存在一个机会之窗:Angelman综合征的预防癫痫儿童,”第一作者本Gu说,博士,博士后Philpot实验室中表现最关键的实验。

另一个大问题:Angelman综合征研究人员与神经元受到疾病的影响。Philpot想知道,治疗成功的条件,将UBE3A活动需要恢复所有类型的神经元或只是在一些?

Philpot的团队将功能性UBE3A从兴奋性神经元触发活动连接覆盖观察到,结果老鼠不受影响。然后他们封锁了基因在抑制性神经元,通常安静和调节连接神经元的活动,从而防止神经过度活跃,可以引发癫痫发作。UBE3A从抑制性神经元,老鼠变得更加容易发作比如果UBE3A缺席所有神经元。

“这个结果意味着如果你想限制癫痫:Angelman综合征,至少需要恢复UBE3A在抑制性神经元的功能,“Philpot说。

机制的研究人员获得了另一条线索:Angelman综合征发作时检查seizure-prone老鼠的大脑,特别是大脑的这一区域被称为海马体。他们发现异常积累perineuronal网(并)——结构周围神经元和阻止他们建立新的联系。异常并形成曾与癫痫发作有关。科学家们发现,对所测试的异常沉积并没有发生在年轻老鼠UBE3A活动已经恢复。

“我们现在可以认为这些异常并作为增强癫痫敏感性的生物标记,“Philpot说。“我们现在想确定这些结构的原因癫痫发作易感性,例如干扰抑制的关系神经元通常会在这个大脑区域。”

在UNC Philpot和合作者,以及其他研究人员在其他地方,如Angelman正在研究潜力综合症治疗,包括药物,将激活UBE3A先前沉默的拷贝的脑细胞。