肥胖既能滋生肿瘤，又能帮助免疫疗法杀死癌症

加州大学戴维斯分校的研究人员进行了一项开创性的新研究，揭示了为什么肥胖既能促进癌症生长，又能让新的免疫疗法更好地对抗这些肿瘤。

这个矛盾的发现发表在今天的自然医学,给癌症医生在为癌症患者选择药物和其他治疗方法时，重要的新信息。

“这是违反直觉的，因为到目前为止，我们所有的研究都表明，肥胖会导致更多与免疫疗法相关的毒性，”该研究的最后一位作者、加州大学戴维斯分校皮肤病学研究副主任威廉·墨菲(William Murphy)说。“这是一个游戏规则改变者，因为当我们个性化药物并观察身体质量指数时，在某些情况下它可能是坏的，在某些情况下它可能是有用的。”

肥胖已达到流行病水平，是许多种癌症的主要危险因素，也被认为会加速癌症生长，促进癌症复发，并恶化生存机会。肥胖还与免疫系统受损有关。先前对免疫刺激免疫疗法的研究表明，在肥胖动物模型和人体中，这些药物会过度刺激免疫系统，导致严重的副作用。

这项研究包括使用动物模型和人类患者的研究，分析了一种不同类型的免疫疗法的效果检查点抑制剂。这些药物通过阻断被称为免疫检查点的途径起作用，这些检查点是癌症用来逃离免疫系统的。其中包括Keytruda(派姆单抗)等药物，这些药物极大地提高了许多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。在目前的研究中，检查点抑制剂与其他免疫疗法有不同的效果，事实上，肥胖患者比非肥胖患者存活率更高。

他们发现，为什么会发生这种情况，既与肥胖对免疫系统的影响有关，也与检查点抑制剂发挥作用的方式有关。

癌症会导致检查点的蛋白质抑制T细胞，阻止它们攻击癌细胞。检查点抑制剂阻断了这些蛋白质，实际上释放了免疫系统的刹车，这样T细胞就可以追赶癌细胞了。

研究小组发现，由于肥胖还会抑制免疫系统，增加检查点蛋白的表达，检查点抑制剂的作用在动物模型和肥胖人群中得到增强。

他们首先研究了肥胖者和非肥胖者t细胞功能的差异肥胖老鼠发现t细胞功能下降，t细胞上PD-1蛋白的表达高于非肥胖对照组小鼠。他们在猕猴和人类志愿者身上进行了同样的研究，发现了非常相似的模式。

其他研究还发现，无论肿瘤类型如何，肥胖小鼠的肿瘤生长得更猛烈。

墨菲说:“在肥胖的动物中，癌症生长得更快，因为有更多的营养物质可以生长肿瘤，而且免疫系统受到了更多的抑制。”

深入研究后，墨菲和他的同事们还发现，t细胞功能障碍部分是由瘦素引起的，瘦素是身体脂肪细胞产生的一种调节体重的激素。研究表明，肥胖小鼠和人类瘦素水平的增加也与PD-1检查点蛋白表达的增加有关。

当患有肿瘤的肥胖小鼠被注射检查点抑制剂来阻断PD-1的作用时，它们的存活时间明显长于研究中的非肥胖对照组小鼠。一项涉及251名接受检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者的研究也发现，肥胖患者的临床结果有显著改善，而在非肥胖患者中没有观察到这一点。

“总的来说，这些研究结果表明，肥胖可能是检查点抑制剂免疫治疗反应的一个非常重要的生物标志物，”加州大学戴维斯分校放射肿瘤系副教授、该研究的最后一位作者阿尔塔·蒙加泽布说。“我们并不是提倡肥胖可以改善癌症患者的预后。但肥胖似乎会诱导免疫抑制并加速肿瘤生长，其机制可以通过检查点抑制剂免疫疗法成功逆转。”

Murphy警告说，虽然这些发现是更好地靶向免疫疗法的重要一步，但还有许多其他因素可能会影响某种药物对特定患者的疗效。这些因素可能包括性别、饮食类型、个体微生物群和治疗时间。

他说:“关于了解肿瘤中的因素如何影响免疫治疗的反应，已经积累了大量的数据。”“我们现在打开了一扇门，以了解年龄、性别、饮食和健康等内在因素是如何发挥作用的肥胖也会影响免疫系统和对免疫疗法的反应。”