隐藏在许多帕金森病例背后的基因突变之谜

影响单个基因的基因突变在帕金森氏症中发挥着巨大的作用。这种突变通常会导致大脑中参与身体运动的一组分泌多巴胺或多巴胺能神经细胞大量死亡。

LRRK2基因的致病变体有一个共同的趋势:它们会导致其编码的蛋白质持续超速运行，破坏健康细胞的微妙平衡。

是什么将缺陷的LRRK2与帕金森症如此紧密地联系在一起，这让研究人员感到困惑。现在，由医学院科学家领导的一项研究似乎已经拼凑出了这个谜题的主要部分。

苏珊娜·菲佛博士，生物化学教授和艾玛·菲佛·默纳医学科学教授，是这项研究的资深作者，该研究于11月6日发表在《美国医学杂志》上eLife．主要作者是博士后学者Herschel Dhekne博士和Izumi Yanatori博士。

帕金森病的随机性

大多数帕金森氏症病例是零星的，这意味着这种疾病似乎是随机发生的，而不是在家族中遗传。但即使在零星病例中，基因突变能算进去。

在众多被怀疑易使人患帕金森病的LRRK2变体中，迄今为止有五种已被确定会增加帕金森病的风险。总的来说，这些LRRK2突变涉及大约10%的遗传病例和4%的白种人散发病例。大约40%的家族性帕金森氏症病例和13%的散发性帕金森氏症病例都是由其中一个突变引起的情况下德系犹太人。

针对LRRK2蛋白的药物已经在帕金森氏症的临床试验中，尽管人们还没有真正了解它在这种疾病中的作用。

Pfeffer和她的同事们之前曾报道过突变体LRRK2会产生某些类型的神经细胞它们没有能力创造一种重要的亚细胞结构，称为初级纤毛，它的作用类似于无线电接收塔，只是初级纤毛不是吸收电磁辐射波，而是吸收周围环境中的信号物质。

很容易想象，一个没有这样一个接收塔的细胞是如何误入歧途的。但Pfeffer的团队想知道为什么这种缺陷优先导致帕金森病，而不是其他一些神经退行性疾病。

一个复杂的分子解释

在这项新研究中，研究人员揭示了一个复杂的分子解释:首先，缺乏细胞初级纤毛无法对一种被称为超音hedgehog基因的强大化学信使做出反应。其次，科学家们了解到，这些细胞类型不能产生像样的初级纤毛当它们的LRRK2蛋白过度运转时，包括一组胆碱能神经细胞，之所以这样命名是因为它们分泌的是乙酰胆碱，而不是多巴胺或其他发出信号的物质神经细胞．

这些胆碱能细胞与细胞有密切的工作关系多巴胺能与帕金森病有关的细胞当多巴胺能细胞需要帮助时，它们会分泌超音hedgehog基因。具有功能的初生纤毛的胆碱能细胞通过触发一种分子的分泌来保持多巴胺能细胞的健康。没有这种分子，多巴胺能细胞就更容易死亡。

所以过度的LRRK2蛋白导致没有初级纤毛，这导致对声波刺猬信号，这导致多巴胺能细胞没有化学帮助，因此，他们的死亡。

这种支持系统的崩溃可能是帕金森氏症患者多巴胺能细胞持续损失的原因吗?普费弗的实验室现在正在努力研究这个问题。