单细胞分析揭示了黑色素瘤细胞如何抵抗免疫治疗
通过免疫疗法释放免疫系统对抗肿瘤的方法在一些癌症患者身上取得了显著的效果，但在更多的癌症患者身上，癌细胞逃避治疗，继续扩散。现在，由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和达纳-法伯癌症研究所的研究人员领导的一个团队发现了人类黑色素瘤细胞用来抵抗免疫疗法的基因表达模式，并展示了一种可以克服这种耐药性的联合治疗方法。
这篇论文今天发表在细胞与此同时，布罗德研究所(Broad Institute)和马萨诸塞州总医院(Massachusetts General Hospital)的另一个研究团队领导了一项免疫疗法研究。
“有了更多的数据，我们希望在我们的研究中确定的方法和特定的联合治疗可以对患者有真正的好处，”共同资深作者本杰明·伊扎尔说，他是一名医学和心理学讲师黑素瘤丹娜-法伯癌症研究所的肿瘤学家和博德研究所的博士后。他和布罗德研究所Klarman细胞天文台主任、麻省理工学院生物学教授、HHMI研究员Aviv Regev是这篇论文的共同高级作者。
Regev补充说:“我们的团队已经绘制出了免疫治疗耐药性黑色素瘤的高分辨率分布图。”“我们已经发现了一种基因表达程序，可以帮助预测免疫疗法的耐药性，甚至在治疗开始之前，以及一种逆转该程序的潜在方法，以延迟或对抗这种耐药性。”
利用单细胞RNA测序数据，研究人员分析了数千个黑色素瘤细胞来自30多名黑色素瘤患者，其中一半对免疫疗法表现出耐药性。研究小组发现了一个明显的基因表达模式这与肿瘤中T细胞的减少和免疫治疗耐药的其他特征相关。
通过在治疗前测量这种“抵抗计划”的水平，研究小组可以预测肿瘤对免疫疗法的反应，从而解决免疫肿瘤学领域的一个主要临床挑战。这项分析是在更大的独立黑素瘤患者队列中完成的，由马萨诸塞州总医院和德国埃森大学的同事合作完成。在另一个病人队列中，研究小组显示癌症细胞当暴露于免疫疗法时，进一步放大这个程序。
抵抗程序包括免疫系统逃避的标志信号。异常细胞表面通常有一种叫做抗原的物质，这种物质能使T细胞定位并摧毁它们。但是抗药肿瘤细胞能够降低自身的抗原水平，从而躲避免疫系统。它们还减少了T细胞攻击的酶，使攻击发生时无效。在这个程序中表达的其他基因包括那些导致细胞过度增殖的基因。
雷格夫实验室的博士后利夫纳特·杰比(Livnat Jerby)是这篇论文的第一作者，他说:“我们发现，多种免疫逃避机制，以及癌症生长的其他特征，在这个抵抗程序中相互强烈地共同调节。”“已经有报道称，这些途径中的某些突变会带来免疫治疗耐药性，但在这里我们表明，有一个共同的调控程序控制着它们的表达。”
一旦研究人员了解了这种分子策略，他们就开始探索抑制它并使其敏化的方法黑色素瘤肿瘤细胞免疫疗法。通过对数百个人类细胞系的数据挖掘，该团队预测，一类被称为CDK4/6抑制剂的癌症药物，可以在一定程度上逆转细胞中的耐药性程序。众所周知，CDK4/6抑制剂可以抑制细胞增殖。
在一种对免疫治疗有极大抗药性的黑素瘤小鼠模型中，CDK4/6抑制剂显著改善了对肿瘤的反应免疫疗法在大约一半的小鼠中，这种联合疗法显著减缓或根除了肿瘤。
Jerby说:“目前还不清楚CDK4的所有活动实际上可能是什么，但我们的数据表明，它可能是这个抵抗程序的‘主调节器’。”
基于这项工作，研究人员正在进行一项临床试验，以进一步验证他们的发现。“我们的工作，以及同事们对CDK4/6抑制剂在乳腺癌和其他疾病中的作用的研究，为探索提供了理论基础联合治疗免疫检查点抑制剂，”伊扎尔说。“令人兴奋的是，我们的工作可能会真正转化为临床，为耐药黑色素瘤患者带来改变。”
