特定的CD8 T细胞状态可能表明应对免疫治疗黑色素瘤检查站

领导的研究小组,调查人员在马萨诸塞州总医院(MGH)和麻省理工和哈佛大学,已经确定了特定的细胞毒性CD8 T细胞与病人相关应对检查站为黑色素瘤免疫治疗。他们的报告发表在《华尔街日报》细胞还确定特定的标记与这些细胞状态相关的蛋白质,提供数据,可以帮助更好地理解为什么检查点的治疗方法,使免疫系统攻击癌细胞tumors-doesn不适用于所有的病人,可能使开发的测试来帮助预测哪些患者可能帮助的方法。同伴免疫治疗的一项研究中,由一个独立的研究小组从广泛的研究所和丹娜-法伯癌症研究所,出现同样的问题细胞。

“检查站抑制疗法已经完全改变了病人今天与转移性黑色素瘤是临床治疗,因为他们在2011年首次批准了新的希望,否则会非常贫穷的病人prognosis-an下的平均生存——一些治疗选项,“Nir Hacohen博士说,中心主任癌症免疫学MGH癌症研究中心的副主任单元电路程序广泛研究所,和文章的第二作者细胞纸。“但即使黑色素瘤反应率最高的国家之一检查点抑制,大约40%的患者应对PD-1检查点治疗,大多数病人将没有回应或者复发。”

先前的研究的肿瘤反应PD-1或其他检查点抑制剂都集中在肿瘤相关因素,包括肿瘤的突变,PD-L1-the蛋白质的水平,结合PD-1-the CD8 T的丰度细胞和炎症基因的表达检测之前或在治疗开始后不久,但能力有限预测病人的结果。识别肿瘤的几种因素,并确定他们的能力来预测检查点响应,研究团队领导Hacohen和迦得文章的第二作者斯坦利博士,主任癌症基因组生物信息学广泛和计算分析小组主任MGH癌症center使用单细胞RNA序列,衡量细胞RNA水平的成千上万的基因,以便更清楚地了解患者的免疫景观检查点抑制剂。

分析RNA水平超过16000免疫细胞的黑色素瘤患者肿瘤32检查点疗法确定几个与不同的基因表达模式的细胞亚群,在肿瘤中较为常见,做或没有回应治疗。因为CD8 T细胞,这是已知检查点背后的机制抑制的关键组件,在黑素瘤丰富的样本,研究人员专注于这些细胞。基于基因表达模式,他们最终确定了两个主要的细胞状态。一个状态,类似于癌CD8记忆T细胞主要在肿瘤对治疗,而另一状态,类似于什么是T细胞功能失调或“筋疲力尽”,是反应迟钝的肿瘤更常见。

分析进行肿瘤患者从单独的一组转录因子TCF7 PD-1抑制剂发现,被认为是重要的维护和分化癌CD8记忆T细胞,是反应的标记肿瘤。位联席作者Moshe Sade-Feldman博士的MGH癌症研究中心说,“重要的是,我们开发了一个简单的染色试验,使用的TCF7 CD8 T细胞区分回应和non-responding肿瘤,和目前的工作与临床医生和病理学家在MGH一起开发一组标记基于我们的研究更准确地识别应对免疫治疗的病人。我们还发现,肿瘤浸润CD8 T细胞不表达的基因CD39和TIM3 TCF7阳性发挥重要作用在应对anti-PD1疗法根除肿瘤细胞研究。”

使用小鼠黑色素瘤模型,他们测试的影响阻断的其中的一个或两个基因,发现阻塞CD39和TIM3同时减少肿瘤规模和增加40天的生存。结合抑制剂的CD39批准检查点抑制剂PD1或PD1 / CTLA4,三倍的比例动物生存在治疗后的40天。BATF团队还发现了另一个转录因子,这似乎是一个标志功能失调/疲惫CD8 T细胞状态和non-responding中高度表达的肿瘤。

位联席作者凯伦Yizhak博士Broad研究所,说,“我们的研究结果表明,增加癌的比率CD8记忆T细胞exhausted-like细胞可能使检查点抑制剂和其他免疫疗法更有效。我们的方法可能是有用的在破译人类免疫机制的背景下,任何治疗,这将导致越来越多的理性试验基于改进机械的理解和预测生物标记。”

文章的第二作者斯坦利,哈佛医学院病理学教授(HMS)说,“最重要的一个未来的调查应该检查这些预测因子的临床意义和细胞状态的环境中其他恶性肿瘤和治疗的组合。检查点抑制成为标准的照顾和成千上万的病人在世界范围内,有一个未满足的需要在这项研究中使用的策略应用到其他类型的癌症发现的具体机制的成功或失败的这种类型的治疗。”

Hacohen, HMS的医学教授补充说,“这项工作不可能是没有很多研究人员的密切合作贡献专业知识在实验和计算科学和临床等合作伙伴我们神奇的外科医生,肿瘤学家,放射科医生和病理学家。我们也要感谢许多病人同意支持我们的研究让我们学习样本的肿瘤为了帮助未来的黑色素瘤或其他癌症患者。”