无药可治萨力多胺显示路径针对转录因子对癌症治疗

萨力多胺,晨吐药品召回在1960年代因为它造成毁灭性的出生缺陷,现在通常用于治疗多发性骨髓瘤和其他血液癌症。它和它的化学亲戚工作导致细胞破坏两个proteins-members大家庭的传统无药可治”“称为转录因子的蛋白质功能特定的分子模式称为乙炔锌指(ZF)主题。

在《华尔街日报》科学,麻省理工和哈佛大学的研究人员,丹娜-法伯癌症研究所,布莱根妇女医院,和巴塞尔大学的建议萨力多胺及相关药物提供一个起点,建立一种新的抗癌化合物,这一目标大约800的更多转录因子港相同的主题。

转录因子与DNA结合和协调大量基因的表达,通常在特定于特定类型的细胞或组织模式。这些蛋白质中的错误都与许多癌症,但科学家们发现他们极难目标药物开发。这是因为转录因子缺乏地点药物分子可以直接绑定。

萨力多胺及其化学亲戚,pomalidomide lenalidomide,相反,攻击目标(乙炔ZF-bearing两个转录因子称为IKZF1和IKZF3)间接地由敢死队一种叫做cereblon的蛋白质。Cereblon分子机器的一部分被称为一个E3泛素连接酶,毁灭的标志蛋白的细胞的循环系统。

当萨力多胺和同类缺席,cereblon忽略IKZF1 IKZF3。当礼物,然而,他们允许cereblon识别这些转录因子和马克他们处理。

“萨力多胺的作用机理是令人惊讶的发现在许多方面,但它显示我们如何触发两个锌指转录因子的快速降解,否则我们不知道如何药物,”本杰明艾伯特说,协会成员广泛的癌症项目并在DFCI医学肿瘤学的椅子。

寻找老药的新角色

人类基因组编码估计有800转录因子,如IKZF1和IKZF3,贝尔斯登的一些变化乙炔ZF主题。识别一个机会为药物开发开放更多的这些因素,组员由艾伯特和昆兰广泛的西弗斯,DFCI, BWH;大学和Georg的作品和尼古拉•托马Basel-set发现其他类似转录因子是否也可能容易受到thalidomide-like药物。

团队开始通过确定乙炔ZF特性的精确cereblon thalidomide-like药物存在时“看到”。然后筛选萨力多胺、pomalidomide lenalidomide触发的能力退化乙炔ZF主题的6572个不同的细胞模型的变化。乙炔ZF-containing屏幕显示6个蛋白质,很容易受到毒品的诱惑,其中四个科学家们之前没有确定为目标萨力多胺或其亲属。

经过IKZF1的额外的功能和结构研究,IKZF3更好地了解转录因子,cereblon,萨力多胺药物相互作用,4661年团队然后计算机模型的变化,看看他们是否可以预测其他转录因子可能在药物的存在与cereblon对接。

计算数据,加上后续的生化研究,建议适当修改thalidomide-like药物应该能够“诡计”cereblon为乙炔ZF转录因子的萎靡不振的特定子集的回收。

“这是非凡的具体这些交互是如何,”艾伯特说。“药物促使细胞降解特定的锌指转录因子,独自离开其他锌指蛋白。这是一个高度选择性的机制。”

新的答案,新的问题

研究结果提出更多的问题然后回答。例如,科学家知之甚少乙炔ZF的许多转录因子在这项研究强调:这细胞活跃,它们的基因影响,癌症可能取决于他们。这些知识将帮助研究人员优先考虑的因素,他们可能想要的目标,并为创造新的萨力多胺衍生品的目标。

“但是,实际得到的启示是,”艾伯特说,“是有一个更广泛的锌指的数组转录因素可能服从药物引起的退化比我们最初认为的。”