联合三种治疗策略可以显著改善黑色素瘤的治疗

马萨诸塞州总医院(MGH)研究人员领导的研究小组发现，结合三种先进的恶性黑色素瘤治疗策略——分子靶向治疗、免疫检查点封锁和肿瘤靶向病毒的使用——可能显著改善结果。他们在细胞和动物模型上的实验报告发表在科学转化医学．

“我们发现溶瘤病毒T-VEC的使用显著增强了治疗效果响应该报告的资深作者、MGH外科肿瘤部门的霍华德·考夫曼医学博士说:“当与MEK抑制剂联合使用时，肿瘤细胞被杀死，并且在该方案中添加PD-1阻断剂进一步改善了治疗反应。”“我们使用的这三种药物都已获得FDA批准，因此我们的研究为它们联合使用提供了理由。临床试验检查这种三种药物的治疗方案应该是优先考虑的。”

大约一半的黑素瘤是由BRAF基因突变引起的，而抑制BRAF或mek(另一种具有相同途径的基因)的药物已经显著改善了许多患者的预后。但治疗耐药性往往会出现，特别是当几种BRAF/MEK抑制剂联合使用时。免疫检查点抑制剂靶向PD-1等分子，阻止免疫系统攻击肿瘤，也取得了重大进展，但联合使用检查点抑制剂可能会产生毒性作用。溶瘤病毒，可以直接感染和杀死肿瘤细胞激活先天免疫和适应性免疫，是另一种引导免疫反应对抗癌症的方法。这项研究中使用的病毒是第一个，也是唯一一个获得FDA批准的病毒，基于考夫曼在罗格斯癌症研究所(Rutgers Cancer Institute)领导的一项临床试验。

在目前的研究中，他和他的同事首次研究了将BRAF抑制剂vemurafenib与T-VEC联合应用于人类的潜力黑素瘤黑色素瘤的细胞系和小鼠模型。虽然这种组合导致braf突变细胞系细胞死亡增加，但研究人员惊讶地发现，将T-VEC与MEK抑制剂曲美替尼联合使用——最初用作对照——增加了braf突变和未突变黑素瘤细胞系的细胞死亡。然后，他们在免疫能力强的黑色素瘤小鼠模型中验证了这些改善的结果，并确定了潜在机制的几个方面，包括它对细胞毒性CD8+ T的依赖细胞以及一组树突状细胞，并产生以PD-1和PD-L1表达增加为特征的炎症反应。

这一观察结果促使他们尝试T-VEC、曲美替尼和pd -1靶向单克隆抗体的三重组合，从而在黑色素瘤小鼠模型中实现了更大的肿瘤根除。总的来说，虽然单独使用T-VEC或MEK抑制剂曲美替尼在大约20%的动物中产生了治疗反应，但将两者结合使用将反应率提高到50%，而三联疗法则提高到几乎100%。研究人员还在结肠癌小鼠模型中测试了双重和三重组合，并观察到类似的结果-当T-VEC与曲美替尼或抗pd -1联合使用时，生存率显著提高，并且三重组合完全根除了所有治疗小鼠的肿瘤。

考夫曼说:“虽然我们仍然不知道这些效应背后的机制，比如对缺乏BRAF突变的肿瘤的反应改善，但T-VEC和曲美替尼之间的相互作用似乎涉及其中。”“来自结肠癌模型的数据表明，这种组合具有超越治疗黑色素瘤的潜力。现在我们需要适当地发展临床试验看看这种方法是否对黑色素瘤和其他类型的癌症患者有益。”

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