研究人员将注意力集中在糖尿病和相关疾病的潜在治疗靶点上
得克萨斯农工大学营养与食品科学系的研究人员最近领导的一项研究表明，一种新的调节机制如何作为糖尿病发展的重要生物标志物，以及预防糖尿病的潜在治疗靶点。
该研究可以在糖尿病美国糖尿病协会的杂志。
“胰高血糖素和胰岛素是目标组织中最重要的胰腺激素，如肝脏，在控制适当的葡萄糖水平以应对食物摄入，”德克萨斯农工大学营养和食品科学系农业生命研究科学家郭少东博士解释说。
郭是该研究的主要研究员和通讯作者，该研究还涉及该部门的其他几名研究人员。参与这项研究的其他人员来自中国重庆第三军医大学内分泌学系;马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯大学医学系内分泌科;以及俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰州立大学化学系。
郭说，在禁食期间，胰a细胞分泌胰高血糖素使其升高血糖防止身体出现低血糖。胰高血糖素还与糖尿病高血糖的发生有关，主要是通过促进肝葡萄糖生成(HGP)。
他说，转录因子Foxo1是一种在调节基因表达方面发挥重要作用的蛋白质，它通过增加编码负责葡萄糖生成的限速酶的基因表达来促进HGP。
“胰高血糖素通过与g蛋白偶联受体(GCGR)结合发挥作用，”郭解释道。“当受体与胰高血糖素结合时，它会刺激细胞膜，进而激活蛋白激酶A (PKA)，向代谢酶或基因表达发出信号，以提高血糖。”
郭教授说，糖尿病患者和动物体内的胰高血糖素水平过高，会刺激胰高血糖素过高，导致糖尿病高血糖。
他说:“破坏正常的肝脏葡萄糖生产是2型糖尿病发展的主要潜在机制。”“胰腺激素胰高血糖素增加了HGP，胰岛素降低了HGP。它们共同控制血糖内稳态。”
郭教授说，胰岛素抑制了肝细胞核内基因转录调控中的葡萄糖生成，而Foxo1是胰岛素信号级联的重要组成部分，调节细胞生长、分化和代谢。
他说:“这项研究的目的是了解Foxo1在胰高血糖素如何调节HGP中发挥的作用。”“我们研究了通过磷酸化调节Foxo1的分子和生理机制，目的是更好地了解血糖稳态的基本原理和糖尿病的发病机制。”
磷酸化，即一个磷酸化基团的附着，对蛋白质的功能非常重要，因为这种改变激活或关闭了几乎一半的人体酶，调节它们的功能。
为了确定Foxo1磷酸化如何在动物模型中起作用，研究人员使用CRISPR/CAS9技术在Foxo1“敲入”小鼠的生成中使用。
他说:“当血液循环中胰岛素降低、胰高血糖素升高时，空腹小鼠肝脏中的Foxo1稳定下来。”“刺激GCGR会导致腺苷酸环化酶的激活，这种酶在几乎所有细胞中都发挥着关键的调节作用，并产生细胞内PKA水平的增加。”
郭教授说，研究显示肝脏Foxo1的缺失显著降低了小鼠的肝葡萄糖生成和血糖。
他说:“这一结果，以及我们此前与该部门合作完成的一些研究表明，我们已经确定了一种新的分子、细胞和生理机制，Foxo1通过磷酸化介导胰高血糖素信号，以控制肝脏糖异生和血糖。”
郭教授说，这项研究进一步证明Foxo1是多种信号级联的中介，并将不同的激素和细胞内蛋白激酶整合到控制的编程中胰岛素敏感性，HGP和血液葡萄糖．
“胰高血糖素水平在1型和2型糖尿病中都存在，Foxo1在导致肝脏糖异生过多并导致糖尿病高血糖的基本机制中起着关键作用，”郭教授说。“这表明胰高血糖素-介导的HGP可能是控制和预防糖尿病的一种重要的潜在治疗干预手段。”
进一步探索
