中央调节器的识别
LMU研究人员的一项新研究表明，ApoE蛋白在与慢性炎症相关的疾病的发病机制中起着关键作用，并确定了针对动脉粥样硬化和阿尔茨海默病的治疗策略的新靶点。
载脂蛋白E (ApoE)是一种具有多种功能的蛋白质。尽管它最初被认为是一种参与脂肪代谢的运输分子，但同时也被描述了各种其他特性:它与动脉粥样硬化和阿尔茨海默症的发展有关疾病、艾滋病和其他多种持续存在的病理状况炎症是一个共同的特征。然而，尽管国际上进行了几十年的重大研究，但还没有确定其功能作用的共同行动机制。现在，心血管预防研究所(IPEK)和LMU医学中心的Changjung Yin博士、Andreas Habenicht教授和Christian Weber教授领导的研究人员，与耶拿的莱布尼茨天然产物和感染生物学研究所和其他合作伙伴合作，证明ApoE是直接干预炎症的中央信号级联的关键检查点调节器。此外，他们还表明，一种能够干扰这种级联反应的药物能够抑制各种疾病，如动脉粥样硬化和阿尔茨海默症相关的炎症。这些发现发表在杂志上自然医学，为对抗与慢性炎症相关的疾病的治疗方法的发展确定了一个新的和有前途的靶点。
一种新的临床综合征
ApoE的三种主要遗传变异被发现于人类，它们的作用模式截然不同。在20世纪90年代初，ApoE4基因变体的携带者患特定类型阿尔茨海默病的风险明显更高。因此，许多研究阿尔茨海默病的研究人员认为载脂蛋白e是有害的。但在心血管疾病的背景下，ApoE显然具有积极的保护功能，因为无法合成这种蛋白质的小鼠(由于相应基因的特定敲除)会长期增加血脂水平，并发展成严重的动脉粥样硬化，”尹解释道。众所周知，阿尔茨海默氏症与此有关慢性炎症在大脑中。为了更详细地描述载脂蛋白e的功能，尹和他的同事们因此研究了大脑中载脂蛋白e缺失的影响。用ApoE基因被敲除的小鼠，他们观察到脉络膜丛中有病理性的富含脂肪的沉积。脉络膜丛是位于大脑心室的动脉网络，它是血脑屏障，也是炎症细胞进入大脑的通道。它还调节血液和大脑之间的分子交换，因此是免疫系统和大脑之间的重要接口。Yin说:“在脉络膜丛中积累这些富含脂质的沉积物是一种新的病理，以前没有报道过。”-这还不是唯一的惊喜。因为当尹的团队检查老年痴呆症患者的大脑时，他们发现了完全相同的临床图像。
研究人员继续表明，这些沉积物通过激活补体系统引发炎症反应，补体系统是一种复杂的多蛋白信号通路，是先天免疫系统的一部分。在人类中发现的所有主要ApoE变体都被证明通过与被称为C1q的通路的一个特定成分结合来减少补体激活(见图)。这些结果表明，ApoE是这一信号级联的中央检查点调节器，因为C1q通常负责启动补体系统的经典激活途径。“我们还能够检测到C1q和ApoE形成的复合物，不仅在脉络丛以及典型的阿尔茨海默病斑块，也包括动脉粥样硬化动脉。事实上，检测到的复合物的程度与阿尔茨海默病患者痴呆的严重程度有关，也与通向大脑的动脉和身体大动脉(即主动脉)的动脉粥样硬化程度有关。”
除了经典模式，还有两种激活补体系统的方法，这两种方法都不需要C1q。在寻找抑制与动脉粥样硬化和阿尔茨海默病相关的炎症的药物时，研究人员因此选择了一种蛋白质作为他们的目标，它是这三种途径的重要组成部分。“我们使用了一种小的干扰RNA，称为siRNA，专门抑制这种因子的产生，”尹说，“通过这种方式，我们确实能够显著降低动脉粥样硬化和动脉粥样硬化的水平大脑小鼠炎症。因此，我们可能已经发现了迄今为止难以捉摸的ApoE在不同炎症疾病中的共同机制，而到目前为止，这种炎症疾病非常难以治疗。”
进一步探索
