有针对性的治疗可以缩小致命的儿童脑瘤

化疗和放疗是有效的癌症治疗方法，因为它们能杀死快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞。但对于幼小身体还在生长的儿童来说，这些治疗可能会造成终生的伤害。对于患有脑癌的儿童来说尤其如此，研究人员正在努力寻找既能减少副作用又能保持有效的治疗方法。

现在，Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的科学家们报告说，一种阻断一种名为LSD1的蛋白质的靶向疗法能够缩小患有一种儿科癌症的小鼠的肿瘤脑癌被称为成神经管细胞瘤．LSD1抑制剂目前正在对其他癌症的临床试验进行评估，这可能会加速它们在患有成神经管细胞瘤的儿童中的潜在应用。这项研究发表在自然通讯2019年1月18日。

“让一个发育中的孩子接受头部和脊柱的化疗和放疗可能会留下毁灭性的长期影响。一些儿童甚至因为治疗而智力残疾，不能上大学，不能独立生活或实现其他重要的里程碑，”罗伯特·韦克斯勒-雷亚博士说，他是论文的高级作者，SBP肿瘤启动和维持项目的教授和主任，也是Rady儿童基因组医学研究所约瑟夫·克莱斯三世神经肿瘤学和基因组学研究中心的项目主任。“我们的实验室正在努力了解驱动成神经管细胞瘤的遗传途径，这样我们就能找到更好的方法来干预和治疗肿瘤。这项研究表明，个性化治疗基于患者的具体肿瘤打字也许是我们力所能及的。”

成神经管细胞瘤是小儿最常见的恶性脑肿瘤。超过350名儿童被诊断患有这种疾病癌症在美国，每年的标准治疗包括手术切除肿瘤，然后进行化疗和放疗。三分之一的儿童死于癌症。存活下来的三分之二儿童中，许多人都有严重的终身副作用，包括认知障碍，以及由于DNA损伤而导致的其他癌症风险增加。

近年来，科学家们已经了解到，成神经管细胞瘤不是一种疾病，而是四种不同的亚型，它们在致病突变、癌变细胞以及长期生存的可能性方面都有所不同。第三组成神经管细胞瘤是最致命的一种类型。

这篇论文建立在科学家之前研究第三组成神经管细胞瘤的工作基础上，他们在其中证明了一种名为GFI1的转录因子(一种与DNA结合并激活基因的蛋白质)在大约三分之一的第三组肿瘤中被打开。在之前的研究中，科学家们使用遗传分析方法和SBP独特的方法来创建成神经管细胞瘤小鼠模型，以确认GFI1对这些肿瘤至关重要药物的目标是值得追求的。

然而,转录因子天生就难以治疗，因此获得了“不可救药”的绰号。因此，科学家们寻找gfi1的同伙——一种与它相互作用的蛋白质，更容易被靶向。他们的探索发现了一种名为赖氨酸去甲基酶1 (LSD1)的表观遗传修饰物。

韦氏-雷亚说:“LSD1似乎是这种癌症的阿喀琉斯之踵。”“我们更加幸运——LSD1的抑制剂已经存在，并且正在其他癌症的临床试验中进行测试。”

科学家们获得了一种LSD1抑制剂，并在gfi1激活的3组髓母细胞瘤小鼠模型中进行了测试。他们的研究表明，这种药物极大地减小了小鼠皮肤下生长的肿瘤的大小，使癌症缩小了80%以上。这表明，如果它能被输送到大脑，它也可以有效地对抗患者的肿瘤。

“现在，我们的实验室正在研究药物输送技术，可以让这种药物穿过血脑屏障到达肿瘤。韦克斯勒-雷亚说:“这可能是一种‘特洛伊木马’纳米颗粒，它可以将药物偷偷地送入大脑，也可能涉及将药物直接注入肿瘤。”“如果这些方法成功，LSD1抑制剂可能是一种有前途的靶向治疗孩子们gfi1驱动的3组成神经管细胞瘤。”

韦克斯勒-雷亚补充说:“如果没有我实验室的前博士后研究员、该研究的第一作者凯瑟琳·李的非凡努力，这些研究是不可能实现的。这个项目非常雄心勃勃，凯瑟琳不知疲倦地工作，克服了许多障碍，才有了这些发现。我们也很幸运能够与St. Jude的Paul Northcott和德国癌症研究中心的Stefan Pfister合作，他们的慷慨和奉献使这一重要进展得以实现。”