VISTA检查点与胰腺癌免疫治疗耐药有关
研究人员在胰腺癌中发现了一种新的潜在免疫治疗靶点，到目前为止，胰腺癌对免疫检查点封锁药物的治疗具有众所周知的耐药性，这些药物对多种其他癌症有效。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究小组发现免疫检查点VISTA在免疫系统上的过表达细胞特别是巨噬细胞浸润胰腺肿瘤．他们的论文将于周五在网上发表美国国家科学院院刊．
“VISTA是一种潜在的治疗靶点胰腺癌泌尿生殖医学肿瘤学和免疫学教授、医学博士、高级合著者Padmanee Sharma说:“在临床开发中，有几种抗体可以阻止VISTA。”“还需要做更多的研究，看看我们是否可以为这些vista阳性细胞提出其他目标。”
目前免疫检查点抑制剂释放免疫攻击癌症通过阻断PD-1和CTLA-4对T细胞的抑制对胰腺癌无效，胰腺癌是最致命的癌症之一。胰腺癌患者的5年生存率为7%或更低。
由Sharma和2018年诺贝尔奖获得者、免疫学教授兼主席Jim Allison博士领导的研究团队，通过将胰腺癌与最容易受到免疫检查点封锁的癌症黑色素瘤进行比较，着手阐明免疫细胞的浸润和免疫抑制检查点在胰腺癌中的表达。
他们首先分析了23例未经手术切除的胰腺癌肿瘤中9种免疫抑制基因的表达，发现结果将患者分为两组，11组抑制基因高表达，12组抑制基因低表达。
免疫抑制剂低表达组的中位生存期为37个月，而高表达组的中位生存期为20个月，这表明免疫对总生存期的潜在影响。
肿瘤结构:间质和恶性细胞
胰腺癌肿瘤包括高密度的基质，非恶性的支持细胞，而黑色素瘤则是在光谱的另一端，基质很少。这些差异在该团队的分析中发挥了作用。胰腺肿瘤由30%的恶性细胞和70%的间质细胞组成，而在黑色素瘤中，这一比例正好相反。
除了基质细胞比例的巨大差异外，它们的结构也不尽相同肿瘤类型也有分歧，夏尔马指出。“在黑色素瘤中，有一大片恶性细胞被一层薄薄的基质包围。胰腺癌更像是癌细胞，基质，癌细胞，基质?混合。”
对29例未经治疗的胰腺癌肿瘤和44例未经治疗的黑素瘤的分析发现，黑素瘤中攻击免疫T细胞的渗透力更强，表达抑制性检查点分子PD-1及其激活配体PD-L1的细胞水平更高，这些分子被抑制剂成功靶向治疗黑素瘤。而胰腺肿瘤中VISTA的表达要高得多。
大约三分之一的胰腺肿瘤的T细胞穿透率与黑素瘤大致相同，但T细胞主要集中在肿瘤的基质中，而不是恶性细胞，而黑素瘤中T细胞平均分布在癌细胞和基质中。
对研究人员来说，这是有道理的。在胰腺癌中，你有更多的间质恶性肿瘤细胞在肿瘤里。为什么呢?我认为这是肿瘤生长的方式。”
艾利森指出，基质细胞可能会阻止T细胞进入癌细胞。
VISTA和巨噬细胞
VISTA主要表达于巨噬细胞——大食用者。”免疫细胞它们吞噬和消化微生物、细胞碎片和肿瘤细胞，作为免疫反应的一部分。VISTA已知能使T细胞失活。
虽然研究人员在两种肿瘤类型中发现cd68阳性巨噬细胞的密度大致相同，但在胰腺癌中，它们再次集中在胰腺中基质．胰腺肿瘤巨噬细胞中VISTA表达明显增高。
单独比较三种类型的胰腺肿瘤——未经治疗的原发肿瘤、经过治疗的转移性肿瘤和术前预处理的原发肿瘤——发现T细胞在转移性肿瘤中渗透性低，而在未经治疗的原发和转移性肿瘤中VISTA水平升高。
对7个胰腺样本的分析发现，cd68阳性巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA通路，分别抑制免疫反应。从三名转移性胰腺癌患者的肿瘤中提取T细胞的实验表明，活跃的VISTA通路比PD-L1抑制更能降低肿瘤中的活性T细胞反应。这表明PD-1/PD-L1抑制治疗可能失败，因为未经治疗的VISTA通路仍然抑制免疫反应。
进一步探索
