结合T细胞和靶向治疗策略治疗BRAF突变耐药性黑素瘤

Wistar研究所和Moffitt癌症中心的合作研究表明，BRAF靶向治疗使耐药黑色素瘤对杀伤T细胞的攻击更加敏感。这一结果于临床癌症研究，表明过继T细胞疗法可能有利于对BRAF抑制剂产生耐药性的患者。

大约50%的黑色素瘤患者携带BRAF蛋白突变。使用BRAF抑制剂和下游途径的靶向治疗对这些患者非常有效，但由于治疗耐药的出现，长期疗效有限。既往研究表明，BRAF抑制剂(BRAFi)具有积极的抗肿瘤作用免疫反应最近的一项小型临床试验显示，在接受BRAFi和过继T细胞疗法联合治疗的患者中，或输注从同一患者分离并体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞时，患者的临床反应呈阳性。

“BRAFi和过养细胞治疗的组合方法非常有前途，但介导这种相互作用的机制尚未阐明，”医学博士、Wistar免疫学、微环境和转移项目负责人、该研究的共同通讯作者Christopher M. Davis教授说。“更重要的是，我们没有证据表明这种策略也会使对BRAFi疗法产生耐药性的患者受益。”

Gabrilovich实验室的研究表明，在不同的癌症小鼠模型中，一种叫做甘露糖-6-磷酸受体(M6PR)的蛋白质水平的增加对于免疫疗法和化疗或放疗联合治疗的抗肿瘤效果非常重要。

莫菲特皮肤肿瘤科副主任、该研究的共同高级作者Amod Sarnaik医学博士说:“我们想知道BRAFi是否能诱导M6PR同样的上调，以及这种效应是否能被利用来增强过过性T细胞治疗BRAFi耐药肿瘤的效果，对于这种肿瘤，临床选择仍然非常有限。”

重要的是，M6PR是颗粒酶B的受体，颗粒酶B是由活化的CD8+ T细胞产生的物质，它介导这些杀手免疫细胞释放的有毒物质的摄入。

研究小组证实，BRAF抑制在培养的黑色素瘤细胞中诱导了M6PR的更高表达。重要的是，这种效应在抗brafi细胞中也可见到。此外，M6PR表达增加与颗粒酶B摄入量增加和黑色素瘤敏感性增加相关细胞肿瘤浸润淋巴细胞的毒性作用。

这些观察结果的转化相关性在一项试点临床试验中进行了评估，在该试验中，16例转移性黑色素瘤患者接受BRAFi vemurafenib治疗，随后采用肿瘤浸润淋巴细胞的过继T细胞治疗。联合治疗耐受性良好，研究人员观察到BRAFi导致患者肿瘤中M6PR显著增加。

这项研究表明，过继T细胞治疗可能在治疗上有用病人在BRAFi检测中出现肿瘤进展的患者。