这一发现提高了对卢伽雷氏病的认识

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的研究人员领导的一项合作研究提高了我们对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)(也称为卢伽雷氏病)如何发展的理解。这种进行性、致命的神经肌肉疾病的一个共同特征是细胞内蛋白质的合成和降解之间的不平衡。当这种平衡被打破时，多余的废物就会在细胞中堆积，疾病就会出现。研究人员发现，导致ALS的突变泛素蛋白无法调节溶酶体的功能，溶酶体是细胞的关键“废物处理和回收中心”。

这项研究发表在杂志上自然细胞生物学这项研究为ALS和额颞叶痴呆提供了潜在的新治疗策略，这两种神经退行性疾病的症状是大脑的特定区域随着时间的推移而消失。

“编码泛素的UBQLN2和UBQLN4基因的突变与ALS和额颞叶痴呆有关，这是一种类似于阿尔茨海默病的疾病。虽然已知泛素在各种生物过程中起着至关重要的作用，但对于泛素损失如何导致进行性神经退行性变，还没有明确的机制理解，”分子生物学教授、通讯作者Hugo Bellen博士说人类遗传学贝勒医学院的神经科学和霍华德休斯医学研究所的研究员。

为了了解这一联系，Mümine Şentürk，贝伦实验室的研究生和该研究的第一作者，在果蝇缺乏泛素基因。这些变异果蝇显示进行性年龄依赖性神经退行性变的迹象，如神经元功能受损，神经元死亡和异常溶酶体积累增加。

在包括神经元在内的所有细胞中，功能失调的蛋白质都被标记并被送到一种叫做蛋白酶体的复合物中处理。先前的研究表明，泛素在这一过程中起着关键作用。然而，仅仅是蛋白酶体清除过程中的缺陷并不能解释研究人员在这些突变体中观察到的神经元的显著损失，这表明其他一些途径受到了干扰。

进一步的研究表明，在泛素突变体中，另一个涉及丢弃多余或功能失调蛋白质的过程——自噬似乎也存在缺陷。

贝伦说:“这表明，蛋白酶体和自噬清除机制的联合故障导致了功能失调蛋白质的大量积累，并最终导致这些神经元的死亡。”贝伦也是德克萨斯州儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的成员。

自噬是一个多步骤的过程。首先，被称为自噬体的囊泡吞噬受损的蛋白质。然后，自噬体与溶酶体融合，溶酶体的酸性环境激活了降解细胞废物的酶。因此，研究人员接下来着手确定在没有泛素的情况下，自噬的哪一步受到了影响。

“令我们惊讶的是，我们发现在这些突变果蝇中，溶酶体没有酸化，这意味着消化细胞垃圾的酶不能被激活，导致废物堆积，”Şentürk说。

当研究人员给果蝇喂食酸性纳米颗粒以恢复溶酶体内的酸性环境时，累积垃圾的清除和过程的正常流动得到了改善。

“有趣的是，我们在缺乏泛素的人类神经元细胞中观察到同样的溶酶体降解缺陷，这表明这些蛋白质在调节清除途径中具有进化上的保守作用，”Bellen说。“酸性纳米颗粒是否也能促进完整哺乳动物大脑神经元的存活，还需要进一步的研究。尽管如此，我们对这一策略在减少果蝇功能失调蛋白质积累方面的初步成功感到非常兴奋，因为它有可能被开发成一种治疗ALS和额颞叶痴呆的新治疗方法。”