一种现有药物可能具有治疗线粒体疾病的潜力

来自大量细胞和动物研究的新的临床前发现表明，一种已经用于罕见肾脏疾病的药物可能有益于患有某些线粒体疾病的患者，这些疾病的复杂情况严重缺乏能量，目前还没有被证明有效的治疗方法。未来的临床研究需要探索这种药物，半胱胺重酒石酸盐，是否会使患者受益。

费城儿童医院(CHOP)线粒体医学前沿项目执行主任Marni J. Falk医学博士说:“基于两种不同动物模型的神经保护证据，我们发现了线粒体疾病的治疗潜力。”“然而，我们也表明这种药物的治疗窗口很窄——即使剂量很小的增加，对不同的实验动物和动物都是有毒的人类细胞．这意味着，如果半胱胺重酒石酸盐最终成为线粒体疾病的精确医学治疗选择，就需要非常谨慎地控制剂量病人．"

研究小组于2019年1月22日在《美国科学》杂志上发表了研究结果人类分子遗传学．

线粒体是人类和动物细胞中的微小结构，通过一系列被称为呼吸链(RC)的综合化学反应产生能量。线粒体含有自己的DNA，不同于细胞核内更常见的DNA。由于核和线粒体DNA基因组中超过350个不同基因的致病变异现在被认为会导致线粒体疾病，这些疾病非常复杂，通常会导致每个患者16种或更多症状，并影响多个器官和系统。

许多线粒体疾病的损害源于氧化应激，其中反应性分子破坏线粒体RC内的能量产生成分。抗氧化化合物，通过对这些自由基的防御，可能提供一些保护线粒体功能障碍。

Falk及其同事一直在系统地评估各种候选药物，以寻找线粒体RC疾病的可能治疗方法。他们最近例如，一种名为NAC (n -乙酰半胱氨酸的缩写)的抗氧化剂显示出令人鼓舞的临床前结果在动物实验中。由于半胱胺重酒石酸盐目前已被FDA批准用于治疗一种罕见的肾脏疾病，即肾病型胱氨酸病，被认为作用于与NAC类似的生物途径，Falk的团队进行了目前的临床前研究。

Falk说:“我们测试了半胱胺重酒石酸盐会增加谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽是一种有效的抗氧化酶，人类和动物自然会产生这种酶来清除自由基。”“令人惊讶的是，我们了解到，在我们的实验中，半胱胺重酒石酸盐实际上并没有增加总谷胱甘肽水平。然而，我们发现它对健康有益，其机制似乎与我们预期的不同。”

研究人员在三种线粒体疾病模型中发现了一系列有趣的不同益处:人类患者细胞(成纤维细胞)、微观蠕虫(秀丽隐杆线虫)和微观鱼类(斑马鱼)。半胱胺重酒石酸盐适度改善了蠕虫的线粒体代谢和生殖能力，减少了氧化应激。在斑马鱼中，这种药物有更显著的好处，可以防止线粒体RC功能障碍引起的脑死亡和神经肌肉缺陷。

在线粒体疾病患者的人类成纤维细胞中，这种药物增加了细胞在遭受化学压力时的弹性和生存能力。Falk说:“总的来说，我们在线粒体RC疾病的细胞和动物模型中观察到的治疗效果表明，重酒石酸半胱胺可能有潜力改善人类患者的整体健康和应激恢复能力。”“以适当的剂量确定正确的抗氧化剂治疗方法可能具有神经保护作用，有可能预防代谢性中风。当线粒体疾病患者受到感染或其他风险因素的压力时，代谢性中风通常会发生。”

Falk警告说，患者和家属不应该自己为线粒体疾病开出抗氧化剂，因为针对不同线粒体疾病患者的结果，安全有效的剂量和适当的用法尚未确定。在目前的这项研究中，在细胞和动物中观察到的所有潜在益处都发生在低浓度时，在较高剂量时具有明显的毒性。

“现在，临床前证据越来越多地支持抗氧化疗法在RC环境中客观上有益于整体健康的潜力疾病Falk说:“我们需要更好的临床试验来评估接受抗氧化治疗的患者的氧化水平和抗氧化酶活性，以及线粒体功能和临床结果。”

她补充说，CHOP线粒体医学前沿项目正在开发几个这样的新的临床诊断测试和结果评估，以促进这一过程。最终，她总结道，“更好地理解彼此线粒体疾病患者的氧化应激和防御水平，以及精心设计的临床试验，以确定候选疗法的健康益处或风险，将使精确的线粒体医学方法能够选择最佳的抗氧化剂和剂量，以提高每个患者的健康弹性和结果。”