大脑中的胰岛素信号失效与阿尔茨海默病有关

科学家们继续寻找2型糖尿病与阿尔茨海默病有关的证据，阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，也是美国第七大死亡原因。然而，人们对两者之间的联系机制知之甚少。

现在，哈佛医学院附属的乔斯林糖尿病中心的研究人员已经证明，大脑中受损的胰岛素信号会对认知、情绪和新陈代谢产生负面影响，这些都是阿尔茨海默病的组成部分。

在这项研究中，报道在美国国家科学院院刊（PNAS)，研究人员开发了一种新的小鼠模型，在这种模型中，他们阻断了大脑中两种胰岛素的表达受体还有与之密切相关的类胰岛素生长因子(IGF1)受体作用于学习、记忆和情绪的两个关键区域。

“这是我们第一次真正能够证明，即使没有其他缺陷，扰乱这两种信号通路也足以损害学习和记忆，”乔斯林大学首席学术官、哈佛大学医学院玛丽·k·艾柯卡医学教授c·罗纳德·卡恩说，他是该论文的资深作者。“由于这两种受体可以部分地相互补偿，我们所做的关键是将胰岛素和IGF受体结合起来进行敲除。然而，在特定的区域注射也很重要，因为如果到处注射，可能会损害大脑发育。通过敲除这两种受体，我们不仅消除了它们工作的主要方式，还消除了已经内置的备用系统。”

研究人员以海马体和中央杏仁核的双重敲除为目标，这两个区域在认知障碍和代谢控制中起着重要作用。这两个受体都被敲除的小鼠对两个系统都有影响，包括血糖控制、焦虑和抑郁，以及认知能力下降。

在一项实验中，研究人员将胰岛素和IGF1受体受损的小鼠置于迷宫中，以研究它们是否能识别新引入的刺激。首先，他们被允许熟悉迷宫。最终，一个新的障碍将被引入。老鼠并没有探索这个新物体——研究人员用来确定被试是否能识别新奇事物的一种方法——而是继续在迷宫中穿行，就像什么都没有改变一样。

卡恩博士说:“这些老鼠在学习、记忆和新陈代谢方面都有缺陷，这就是这项研究特别有趣的地方。”“我们在(以前的一些)实验中发现了代谢缺陷，在其他实验中也发现了情绪缺陷，但这是第一个有记忆和学习缺陷的实验。”

这些缺陷反映了与阿尔茨海默病相关的许多认知障碍之一。

2型糖尿病患者比一般人群患阿尔茨海默病的风险更大。先前的研究表明，胰岛素和IGF1通路的损伤通常会增加认知能力过早衰退、痴呆、抑郁和焦虑的风险。他们还发现，在患有阿尔茨海默病和2型糖尿病的受试者的大脑中，这些受体的异常更为常见。乔斯林的研究是第一个将实验集中在大脑的目标区域，以更具体地确定因果关系。

通过他们的工作，研究人员特别指出了认知影响的一种潜在机制。他们发现，小鼠神经递质受体谷氨酸受体1 (GluA1)的表达受损。这种神经递质受体的减少可能会影响大脑进行重要突触连接的能力，这些突触连接将信息发送到身体的各个系统。这种损伤可能是情绪改变和认知能力下降背后的原因。GluaA1在认知能力下降和代谢问题中的作用需要在未来的实验中进一步探索。

接下来，研究人员将研究这些基因敲除小鼠与遗传上易患阿尔茨海默氏症的小鼠一起繁殖时，风险和疾病进展的差异。

研究人员知道，胰岛素抵抗会影响人类的胰岛素受体和IGF1受体，导致它们经历某种形式的认知能力下降——尽管比在双敲除小鼠中看到的情况要轻微。了解这一过程背后的机制可以帮助医生找到干预的方法，并有可能减缓或阻止阿尔茨海默病的发展。

卡恩博士说:“糖尿病和肥胖症患者在这些途径中存在耐药性，因此，我们认为这可能是阿尔茨海默病和糖尿病患者病程加快或阿尔茨海默病增多的一个重要因素。”