临床前研究发现治疗侵袭性癌症的新方法

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，免疫检查点阻断和阻断正常DNA损伤修复(DDR)的靶向治疗的结合在小细胞肺癌(SCLC)小鼠模型中实现了显著的肿瘤消退，这为治疗这种侵袭性癌症患者提供了一种有希望的新方法。

这项临床前研究今天发表在癌症的发现研究表明，PARP抑制剂奥拉帕尼和其他DDR抑制剂可诱导快速免疫反应，并使SCLC细胞对免疫治疗敏感，而此前SCLC细胞对免疫治疗具有耐药性。

小细胞肺癌是最具侵袭性的癌症之一，约占美国所有肺癌确诊病例的15%，每年约有3万名患者，医学博士、胸/头颈医学肿瘤学副教授、该研究的通讯作者劳伦·埃弗里特·拜尔(Lauren Averett Byers)解释说。

根据Byers的说法，晚期SCLC的标准治疗是化疗，但复发很常见，平均生存期仅为12个月左右。大约30年来，这种方法没有改变，但最近使用免疫疗法结合化疗已成为一种新的标准。然而，对患者来说，益处是微乎其微的。

拜尔斯说:“虽然免疫疗法的使用彻底改变了我们治疗肺癌的方式，但我们发现小细胞肺癌可以非常有效地逃离免疫系统，所以我们看到的反应率要低得多。”“然而，我们希望为我们的病人做得更好，我们认为还有很大的改进空间。”

此前，Byers在实验室中发现DDR通路在SCLC中高度活跃，用PARP和CHK1抑制剂等药物阻断这些通路可有效治疗SCLC。此外，具有大量DNA损伤的癌症已被证明对免疫疗法有更好的反应。

“因此，我们预测，如果我们将PARP抑制剂或其他导致DNA损伤的药物与免疫疗法结合起来，我们可能会看到对免疫疗法的更大反应，”拜尔斯说。“我们发现，如果我们在免疫治疗中添加PARP或CHK1抑制剂，我们会看到肿瘤的急剧缩小。事实上，在一些病例中，肿瘤完全消失了。”

联合CHK1抑制剂prexasertib或PARP抑制剂olaparib与针对PD-L1的免疫检查点抑制剂在SCLC小鼠模型中导致肿瘤显著消退，而单独免疫治疗没有效果。

PARP抑制剂和免疫疗法的结合在短短一周内使所有接受治疗的小鼠完全消退，没有肿瘤可供进一步分析。CHK1联合治疗导致60%的治疗小鼠完全消退。

研究人员发现，DDR抑制剂激活了小鼠的免疫反应，导致肿瘤中杀死癌症的免疫细胞增加。这一过程是由STING途径控制的，该途径通常用于检测病毒或细菌感染的信号。在这种情况下，STING通路对DNA损伤作出反应，从而激活免疫系统，从而使SCLC细胞易受免疫疗法治疗。

拜尔斯说:“我认为这项研究的结果非常引人注目，因为我们看到了将靶向治疗与免疫治疗相结合的戏剧性活动。”“我认为我们的发现可以迅速转化为我们的病人和其他癌症类型的临床应用。”

对SCLC患者进行PARP抑制剂或免疫疗法的临床试验正在进行中。拜尔斯和他的同事们希望能发射临床试验研究人员将在今年晚些时候对这种联合疗法进行研究，并希望这种疗法对其他因DNA损伤增加而导致的癌症类型也有效，比如brca突变型乳腺癌和卵巢癌。

---

---