科学家确定类风湿关节炎的可逆分子缺陷
在类风湿关节炎中，称为辅助T细胞的免疫细胞与健康细胞和其他自身免疫性疾病中的对应物的行为不同。斯坦福大学科学家了解了原因。
斯坦福大学医学院调查人员成功地抵消了炎症和软组织挫伤由类风湿关节炎在植入人类关节组织和人类免疫系统的小鼠中。
研究人员通过关闭他们在患有该疾病的人类中发现的错误分子机制来实现这一目标。
此外，他们发现一种尚未市售的新型药物有助于保护两者人类细胞在盘子中，来自类风湿关节炎的人源化小鼠。该药物或密切相关化合物的临床试验可能会在不久的将来开始。
研究结果于2月4日在线发布自然免疫学。医学博士Cornelia Weyand博士是免疫学和风湿病学教授兼负责人，是高级作者。主要作者是博士后博士Zhenke Wen博士。
类风湿关节炎是最常见的自身免疫性疾病之一，影响约1％的人群。它涉及润滑关节的软组织破坏，以防止骨骼刮擦。尽管骨关节炎归因于与年龄相关的磨损，而类风湿关节炎是由慢性攻击Synovia引起的细胞人体的免疫系统。类风湿关节炎的炎症特征也会引起全身问题。例如，它使心脏病的风险增加一倍。
Weyand说，现有的类风湿性关节炎药物可缓解症状，但实际上并不能通过纠正引起免疫细胞的行为来消除该疾病。为什么这些细胞首先进行攻击是神秘的。
但是Weyand的团队有线索。她说：“我们已经了解到，从根本上说，类风湿关节炎是细胞代谢有故障的问题，尤其是一种免疫细胞的一种不适当的资源转移，从产生能量到产生炎症后代大军。”。这支蜂窝军退出淋巴结，进入滑膜组织，在那里占用居住，并煽动炎症性损害，这是类风湿关节炎的标志。
Weyand说：“我们知道这些免疫细胞如何促进其不良行为。”“现在，我们已经表明我们可以扭转这种行为，并使这些细胞尽可能地表现。”
助手T细胞错误
错误的细胞是辅助T细胞。浸润滑膜组织后，他们发出的信号在其他超级攻击中呼叫免疫细胞并导致普通的滑膜发炎和破坏性。
在先前的工作中，Weyand的小组注意到类风湿关节炎患者的辅助T细胞与健康人的辅助T细胞之间存在差异。例如，前者的储量很低，称为ATP的分子，该分子被用作Cell的内部能量货币，并被所有细胞的无数代谢企业所接受。然而，这些细胞并没有将其主要能源（葡萄糖）引导到ATP生产，而是将葡萄糖供应转移到塑造各种材料（蛋白质，，，核酸，膜等 - 用于建立新的T细胞，从而有助于进一步损害。
那不应该发生。像所有细胞一样，T细胞包含AMPK，AMPK是一种调节分子，感应ATP的比率及其两个主要分解产物。如果发现ATP对这些分解产品的数量太多，则AMPK会夹在T细胞的细胞构建程序上，而将葡萄糖发送到细胞的ATP生成设备。
Weyand说：“当您的房子很冷时，您需要将木材扔进壁炉，而不是用它们在后院建造新房子。”
这项新研究为为什么AMPK无法在类风湿关节炎患者的助手T细胞中执行其能量监测功能的问题提供了答案。
为了将葡萄糖流量从生物合成转变为内部能量产生，必须首先激活AMPK。当一个小型化学群体被贴在AMPK上时，就会发生这种情况，就像汽车的点火一样开始。反过来，这只能发生在称为溶酶体的囊泡的外表面上。
溶酶体以细胞的垃圾处理形式享有声誉，因为它们在被回收的行为中充满了细胞碎片。但是他们不仅如此。它们的膜表面与各种受体，通道，酶和其他蛋白质相点缀。只有当AMPK栖息在溶酶体表面并将自己坐在大蛋白质超复合物中时，才能激活并准备关闭ATP缺陷型辅助辅助T细胞的生物合成材料建造设备，并将葡萄糖重新将葡萄糖重新置于ATP生产中。
Weyand的团队从155例类风湿关节炎患者中获得了血液样本，同等数量的健康受试者和其他自身免疫性疾病的患者数量较少。他们从这些样品中提取了辅助T细胞，并分析了它们，发现了几个引人注目的差异。
类风湿关节炎患者的T细胞具有与健康受试者或其他自身免疫性疾病患者的细胞一样多的AMPK。但是它们的AMPK分子没有被激活。他们也不太可能出现溶酶体表面。这些细胞中的AMPK分子也不太可能具有固定在其后端的称为肉芽糊精的物质的分子。
类风湿性关节炎助手T细胞还具有大量降低的酶NMT1，其工作是将肉豆蔻酸“尾巴”钉在蛋白质的后端。Weyand和她的同事发现，这些尾巴充当将AMPK固定在溶酶体表面上。实验室技术增加了类风湿性关节炎助手T细胞中NMT1水平的水平，导致细胞的分泌炎症化学物质下降。当将人类滑膜组织注入小鼠时，来自类风湿关节炎患者的未修饰的助手T细胞对人类滑膜组织造成严重损害。但是那些具有实验室NMT1水平的人会产生较少的炎症或组织损伤。
一种探索性化合物A769662，即使它只是漂浮在细胞的细胞质中，而不是锚定在溶酶体上，也会导致AMPK被激活小鼠，研究发现。
Weyand说她希望在类风湿性中测试化合物或衍生物的功效关节炎在临床试验中的患者，希望在不久的将来。
进一步探索
